【摘 要】
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近年来,蛋白质疗法被广泛应用于疾病治疗领域,如癌症治疗、基因编辑、自身免疫性疾病治疗等。蛋白质疗法的关键在于将蛋白质药物高效可控地递送至生物体内的靶点位置。然而,实现蛋白质在生物体内的高效递送仍然是一个难点。生物体内存在多种递送屏障,如血脑屏障、细胞膜、囊泡捕获、非特异性吸附等,这些屏障阻碍了蛋白质的有效递送,是导致蛋白质递送效率低的最主要原因之一。因此,设计一个能高效穿透递送屏障的蛋白质递送载体
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近年来,蛋白质疗法被广泛应用于疾病治疗领域,如癌症治疗、基因编辑、自身免疫性疾病治疗等。蛋白质疗法的关键在于将蛋白质药物高效可控地递送至生物体内的靶点位置。然而,实现蛋白质在生物体内的高效递送仍然是一个难点。生物体内存在多种递送屏障,如血脑屏障、细胞膜、囊泡捕获、非特异性吸附等,这些屏障阻碍了蛋白质的有效递送,是导致蛋白质递送效率低的最主要原因之一。因此,设计一个能高效穿透递送屏障的蛋白质递送载体对蛋白质的有效递送及蛋白质疗法具有很重要的现实意义。本文设计和开发了一种用于递送蛋白质的疏水性高分子纳米胶囊,这种纳米胶囊具有高效的递送屏障穿透能力,能显著提高蛋白质在细胞层面的递送效率。主要研究内容如下:(1)包裹有蛋白质的疏水性高分子纳米胶囊的设计及制备。以牛血清白蛋白(BSA)为模板蛋白,在蛋白质表面原位聚合一层p H响应降解的疏水性高分子膜,然后在膜上偶联少量生物功能分子,最后产物在小比例有机助溶剂的帮助下分散于水环境中,即得包裹有蛋白质的疏水性高分子纳米胶囊(Cs-n(protein)-BM)。区别于传统的亲水性蛋白质递送载体,Cs-n(protein)-BM最重要的特征在于其具有大比例的疏水表面,同时借助小比例的有机助溶剂以增强其在水环境中的分散性。随后,我们考察了Cs-n(protein)-BM的理化性质以及p H响应释放效应。在细胞层面证实了疏水性高分子纳米胶囊可将蛋白质和核酸的复合物递送进细胞释放及表达。此外,Cs-n(protein)-BM展现了较低的生物毒性。(2)Cs-n(protein)-BM穿透生物递送屏障能力的探究及其在细胞内的靶向递送。细胞实验结果显示Cs-n(protein)-BM具有高效的生物屏障穿透能力,具体体现为:Cs-n(protein)-BM具有高效的细胞膜穿透效率,且当生物功能分子为具有核靶向作用的Tat多肽时,Cs-n(protein)-Tat展现出了高效的细胞核靶向效果、囊泡逃逸能力和转胞吞运输效率。同时,Cs-n(protein)-BM体系能显著提高生物功能分子对细胞的选择性。另外,考察了助溶剂的种类和浓度、纳米胶囊的表面疏水比例以及非特异性蛋白质吸附对Cs-n(protein)-BM体系穿透递送屏障的影响:助溶剂能显著提高Cs-n(protein)-BM体系穿透细胞膜的能力;随着Cs-n(protein)-BM的表面疏水比例的增大,Cs-n(protein)-BM穿透生物递送屏障的能力以及生物功能分子对细胞的选择性呈现先增大后减小再增大的趋势,最优比例可能与细胞及生物功能分子的种类有关;Cs-n(protein)-BM体系的大比例疏水表面不易与蛋白质发生非特异性吸附,与血清提前孵育3 h未对其超强的递送屏障穿透能力造成损害。最后,基于Cs-n(protein)-BM的高效穿透递送屏障的能力,我们选取了小分子抗癌药物阿霉素(DOX),研究了新型纳米胶囊体系的药物负载及在细胞层面的药物递送。与负载了DOX的传统亲水性高分子纳米胶囊以及游离DOX相比,DOX@Cs-n(protein)-BM展现了更强的癌症细胞杀死效果。最后,实验结果表明Cs-n(protein)-Tat在动物层面也具有高效的递送屏障穿透效果,与完全亲水性的高分子纳米胶囊相比,Cs-n(protein)-Tat能够穿透更深的皮肤组织,将有望运用于透皮治疗领域。
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