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肿瘤是威胁人类生命的主要疾病之一,多年来为了治疗癌症,许多疗法和药物被不断开发和改进,但是目前常用的抗肿瘤药物存在靶向性差、毒性大、耐药性等问题,新的疗法和药物急需被开发。多肽药物因其结构多样、功能丰富、毒性低、生物相容性高的特性在癌症靶向治疗领域展示出了极大的潜质,抗肿瘤裂解肽可以靶向细胞最保守的部分—细胞膜,因此最不容易引起耐药性,许多天然存在的广谱抗菌肽也具有抗肿瘤的能力,但这些抗肿瘤肽一般不具有靶向性,而且常见的多肽药物通常稳定性差,体内半衰期短,这严重限制了它们的应用。我们从头设计了一个具有多重靶向与自组装能力的多肽LASAP(CRGDKGPDCGKAFRRFLGALFKALSHLL,1-9 二硫键),序列中具有内化能力的RGD肽(iRGD序列,CRGDKGPDC)中的两个半胱氨酸(C)可以形成二硫键,这样多肽单体呈现“套索样”结构。LASAP可以在水溶液中自组装成均匀的纳米球状颗粒(约30nm),二级结构主要为α-螺旋,在血清与多种酶液中表现出了相对于活性肽段明显提高的稳定性。在细胞水平的研究中,LASAP自组装后对前列腺癌细胞(22Rv1)与宫颈癌细胞(Hela)表现出了细胞毒性,对酸性pH产生响应而获得更高的细胞毒性,可以被人激肽释放酶2(hK-2)特异性酶切释放出细胞毒性更强的活性肽段PTP-7b。iRGD序列具有靶向αVβ-整合素的能力,因此LASAP表现出了与αvβ3整合素的特异性结合能力。用前列腺癌细胞系22Rv1建立原位前列腺肿瘤模型,腹腔注射荧光标记的LASAP自组装纳米颗粒之后可见多肽在肿瘤部位的聚集。用LASAP(i.p.31.25mg/kg)治疗模型动物两周后,同对照组相比肿瘤生长显著被抑制(P<0.05),同多烯紫杉醇相比具有相当的治疗效果,但毒性却更低。