系统生物学是近二十年涌现出的一门新兴学科,它从一个崭新的视角来观察和研究生物系统。与基于还原论的分子生物学研究不同,系统生物学试图从整体上通过整合不同层次的生物数据和信息来了解生物系统的属性、结构和行为。系统生物学依赖于海量数据的处理和高通量技术的发展,同时也需要生物学、计算机科学、统计学、物理学等多学科的深入交叉融合,对21世纪的生命科学来说,是机遇也是挑战。本文针对基因表达调控这一重要的生命活动机制建立了一系列基于基因表达谱的系统生物学分析计算方法,并尝试肝癌基因调控的网络研究。具体分为三部分：1. SiGPAT基因集合分析方法的建立。生物系统基因表达显现复杂多变的特征并伴随广泛的随机变化信号,我们期望从复杂的基因表达谱数据中识别发生显著变化的生物功能。对这些功能的了解,可以帮助研究人员将注意力集中到最为重要的一组基因上去,从而细致研究它们的作用机理。基因集合富集分析方法的用途是从基因芯片数据中寻找当生物系统在外在环境发生改变后,被显著影响的生物功能和生物通路。本文首先对基因集合富集分析的方法论进行了详细论述,以模块化的方式对各种分析框架进行了详尽的描述。针对现有基因集合分析方法的不足,提出了一个新的统计模型,用来寻找具有显著表达模式的基因集合。对每个基因集合,通过分析其中基因的上调趋势和下调趋势来确定这个基因集合的表达模式和显著性。通过模拟实验表明我们的模型能够正确地识别出各个表达模式的基因集合,对两组真实的基因芯片数据集的分析表明,我们的模型能够找到与生物问题紧密相关的基因集合,并且在基因芯片数据分析中具有很高的稳健性。2. CePa生物途径富集方法的建立。生物途径包含着更为重要的生物分子之间的复杂作用,是一类特殊的基因集合。在生物体中,生物途径是一组基因或者分子,以化学反应、分子修饰或者信号传导的方式来实现特定的生物功能。在整个生物系统中,生物途径是作为子网络而存在的。因此,我们提出一个新的基于现有生物途径富集方法的扩展,在其中集成了生物途径的网络拓扑学信息。我们的模型突出关键基因在生物途径网络中的地位。此外,为了更准确地表述真实的生物情况,我们使用了网络节点作为分析的基本单位。这是因为在真实情况下,基因产物必须要组装成为复合物才能在生物系统中发挥正常的功能,而只要其中的某个成员基因失常,整个复合物的功能就会受到严重影响,从而对生物途径造成影响。我们使用模拟数据展示了不同的网络结构和不同的中心性度量是如何影响生物途径的显著性；对真实的基因芯片数据的分析表明我们的方法与现有方法相比能够更好的找到与生物问题紧密相关的生物途径。3.肝癌基因调控网络构建方法与系统分析。我们尝试从系统的角度对特定疾病的基因调控网络进行分析,试图在整体水平上揭示生物系统中最为重要的基因调控机制。我们重构了肝癌的基因调控网络,其中的调控子同时包含了转录因子和microRNA。我们使用了多种数据源：1)基因表达谱数据；2)经过实验支持的基因相互作用；3)基于靶点预测的基因相互作用。这些不同的数据源从不同角度描述了基因与基因之间的相互作用,而同时集成这些数据源,可以取长补短,最终筛选出可靠的相互作用关系。基于转录因子和：microRNA作用机制的不同,我们在模型中为这两种调控子分别进行参数选择和优化。对基因调控网络的分析表明,肝癌中的基因调控是高度模块化的。其中microRNA主要调节线粒体和氧化还原相关的生物功能,而转录因子主要调控免疫响应、细胞外活动和细胞周期相关的生物功能。我们还发现存在着一个核心基因调控网络,其中包含全网络中最重要的调控关系,承担调节不同网络模块间信息交流和维持整个网络稳健性的功能。核心网络中大部分的节点都己被实验验证。我们相信该核心网络反映的相互作用和重要节点是认识肝癌调控机制的关键,并可作为下游实验生物学研究的基础。本文采用逐步递进的路线,从揭示基因调控系统基本的功能属性开始,进而分析系统的局部结构,最后对特定生物系统的整体结构进行深入研究,发展了一系列有效的计算方法和分析流程,并成功应用于分析肝癌基因调控网络。随着高通量基因检测技术的普及,本研究的成果将在各种疾病分子机制研究、新药机理研究中发挥广泛的作用。