【摘 要】
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缺血性脑卒中是严重威胁人类生命、影响患者生存质量的主要疾病之一。缺血性卒中主要的病理特征之一是血脑屏障的损伤。脑缺血后血脑屏障完整性受到破坏,导致脑血管通透性增加,血液中的各种毒素、免疫细胞和炎症因子等可因此进入大脑,加重脑组织损伤。缺血性脑卒中发病急性期的主要治疗手段是血管再通治疗,从而及时恢复受损脑组织的血液供应。然而,大量动物和临床证据表明,血管再通治疗会引起脑缺血再灌注损伤,导致血脑屏障功
【机 构】
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中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)
【出 处】
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中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)
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缺血性脑卒中是严重威胁人类生命、影响患者生存质量的主要疾病之一。缺血性卒中主要的病理特征之一是血脑屏障的损伤。脑缺血后血脑屏障完整性受到破坏,导致脑血管通透性增加,血液中的各种毒素、免疫细胞和炎症因子等可因此进入大脑,加重脑组织损伤。缺血性脑卒中发病急性期的主要治疗手段是血管再通治疗,从而及时恢复受损脑组织的血液供应。然而,大量动物和临床证据表明,血管再通治疗会引起脑缺血再灌注损伤,导致血脑屏障功能破坏和神经细胞死亡增加,且出血转化风险增加,患者死亡率升高。因此,开发能控制或减轻上述血管再通治疗副作用的药物,将可以增加血管再通治疗的效益,改善缺血性脑卒中患者的预后。脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白(Adipocyte fatty acid-binding protein,A-FABP)是一种参与多种代谢性疾病发病机制的的脂肪因子。A-FABP具有脂肪酸转运和促进炎症双重作用,被认为是调节代谢功能和炎症的一个关键分子。最新研究表明,A-FABP在脑缺血再灌注后高表达,加剧脑缺血再灌注损伤,因此是缺血性脑卒中的一个潜在药物靶点。然而目前尚没有A-FABP抑制剂获批进入临床试验。本研究从节省药物开发时间和成本的角度,采用“老药新用”策略,使用机器学习和分子对接相结合的方法,在FDA已批准上市的药物数据库中筛选潜在的A-FABP抑制剂,并结合体外、体内实验验证化合物的抑制活性和治疗效果。主要研究内容和结果分为以下几个方面:(一)通过机器学习法构建的朴素贝叶斯分类模型结合分子对接模型开发了一个A-FABP抑制剂虚拟筛选的方法,并从FDA批准的药物(约2600种)中筛选出考比替尼(Cobimetinib)、拉罗替尼(Larotrectinib)、泮托拉唑(Pantoprazole)、维达列汀(Vildagliptin)等四种化合物;(二)在小鼠原代巨噬细胞和小鼠巨噬细胞系RAW 264.7细胞中证实考比替尼对A-FABP的促炎活性具有较好的抑制作用;(三)采取小鼠脑缺血再灌注(MCAO)模型验证考比替尼的治疗作用,发现MCAO模型小鼠可导致血清中A-FABP的含量升高,但考比替尼抗脑缺血再灌注损伤作用不明显,结合考比替尼特异性抑制MEK的特性和对机体作用的复杂性,其对缺血性卒中的治疗效果需要进一步评估。综上所述,本研究提出了一个虚拟筛选潜在的A-FABP抑制剂的新方法,检测了候选化合物可作为新型的A-FABP抑制剂的可能性,最后确定考比替尼可以作为A-FABP的一个潜在的新型抑制剂。
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