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自生化遗传学之父加洛德(Archibold E.Garrod)时代开始，科学家们就逐渐意识到复杂疾病是一类多种基因相互作用以及基因与环境相互作用，并伴随各种随机因素参与的疾病，由于在人群中比较常见，如糖尿病、精神分裂症、心血管疾病、自身免疫性疾病等，也称为常见疾病。与单基因疾病最显著的区别是，它不符合孟德尔遗传模式，具有遗传模式不确定、群体异质性强、不完全外显、多基因参与、同时受各种环境因素影响等特点。在过去十年中，人类基因组计划和国际人类基因组单体型图计划取得了许多重要成果，帮助我们认识了各种遗传变异与复杂疾病的关系。可是基因变异和功能性研究并不能完全解释复杂疾病的致病机理，仍然有很多未解的谜题等待我们去探索，即所谓“丢失的遗传性(missing heritability)”。随着工业化和城市化的进程加快，人们生活方式发生了巨大改变，近些年来各种复杂疾病的发病率的悄然高发，严重威胁着居民的生活质量和身体健康。剖析复杂疾病的遗传结构、复杂微效易感基因的相互作用，基因与环境之间相互作用的致病机理是人类目前面临的巨大挑战。 本文主要分为两个部分，选择银屑病和特应性皮炎两种复杂疾病，先进行了LCE3B和LCE3C拷贝数变异与银屑病的关联研究，分析探讨基因、基因-基因互作对复杂疾病的影响;又在此基础上进行了FLG基因突变与环境污染物交互作用对诱发儿童特应性皮炎的关联分析，进一步认识复杂疾病的发病机理。课题第一部分，我们在中国人群中募集了468位银屑病病人和768位健康人，对LCE3B和LCE3C拷贝数多态性区域和rs4112788进行直接测序分型，发现LCE3B和LCE3C的缺失与银屑病显著相关OR=1.917(95％CI，1.291-2.847)，缺失与银屑病的发病早晚没有关系。LCE3B和LCE3C缺失区域与HLA-Cw6区域之间没有显著性的交互作用。我们在大规模中国人群中确认了LCE3B和LCE3C拷贝数变异与银屑病发病风险的遗传易感性，同时上位效应分析提示我们LCE3B和LCE3C的缺失与银屑病的关联可能与HLA-Cw6相互独立。课题第二部分，我们选取了两个跟踪10年的大型德国出生队列GINIplus和LISAplus，包括3390位来自Wesel地区和4414位来自Munich地区的德国儿童;并运用土地利用回归模型评估儿童出生时的环境污染物指标PM2.5浓度，PM2.5吸光度，NO2浓度和居住距离主要公路等污染物指标。广义回归估计模型结果显示，FLG基因突变与儿童特应性皮炎有着显著关系，在Wesel地区和Munich地区分别为OR=2.08(95％CI，1.23～3.53)和OR=1.88(95％CI，1.11～3.21)。居住靠近主要公路（通行交通工具＞5000辆/日）是Wesel地区儿童患特应性皮炎的风险因子，OR=1.09(95％CI，1.03～1.16)。FLG基因与各环境污染物之间的交互作用分析在两个地区均没有得到显著性阳性结果。未来需要更大的样本和不同人群来探讨FLG基因与环境污染互作对特应性皮炎的影响，从而进一步揭示遗传与环境因素对儿童特应性皮炎发病的分子生物学机制。 总之，探讨基因、基因-基因、基因-环境的交互作用将有助于阐明遗传因素和环境因素对疾病的影响，可以帮助我们更好的认识复杂疾病的发生发展;综合考虑基因与环境因素的预测模型，才能对公共健康的疾病预防、临床诊断、新药研发和个体化治疗起到准确的指导作用，并为人类最终战胜复杂疾病带来希望。