细胞的生命活动需要能量的支持。细胞增殖和细胞存活都需要充足而稳定的能量供应。在外界葡萄糖受限甚至耗尽的条件下,细胞会发生周期阻断甚至凋亡。研究细胞对能量短缺的响应,对于理解细胞增殖和代谢的关系,以及肿瘤细胞的代谢转变都具有重要意义。目前,对于细胞在不同葡萄糖浓度下的命运以及相关调控通路都有广泛实验研究,但较少有人从系统生物学的角度去分析细胞的命运抉择机制。本文从前人的实验研究出发,构建了描述细胞响应低糖环境的多模块模型,对此过程的工作机制和各通路间的交叉对话进行了定量化分析。以下是一些主要结果:1.我们的确定性模型的数值模拟重现了细胞在葡萄糖限制下的典型命运,结果与实验有较好的符合,且能重现细胞周期的可逆性这一特征。此外,我们通过稳定性分析可以发现细胞命运抉择的动力学特征对于参数变动有较强的鲁棒性,而参数的变动则体现了细胞在命运抉择快慢上的差异性。2.通过分岔图和反馈环路的分析,我们得出:细胞的命运抉择正好对应于p53表达和激活的三个稳态,而稳态之间的转变是通过两个双稳开关实现;第一个开关是由AMPK-p53的正反馈环和p53-Mdm2的负反馈环共同决定;第二个开关是由AMPK-p53和p53-PTEN-Akt-Mdm2两个正反馈环决定。在中等的能量压力下,AMPK部分激活,第一个开关打开,细胞发生可逆的周期阻断;而在葡萄糖剥夺的条件下,AMPK高度激活抑制了 Akt的活性,从而使得p53-Mdm2负反馈的相应减弱,p53-PTEN-Akt-Mdm2正反馈的效应增强,使得细胞完成从周期阻断到凋亡的转变。此外,我们也确定了三种命运状态间发生转变的葡萄糖浓度阈值:Cg～1mM时细胞开始发生周期阻断;而Cg<0.01mM时细胞发生凋亡3.基于既有的模型,我们通过对生长因子通路的改变,解释了 U20S细胞系的蛋白动力学行为,进而讨论了 Akt和mTOR通路对于命运抉择的调控作用:在mTORC1小幅过表达的情况下,p53的去磷酸化作用得到加强,P53积累速率下降,从而能推迟凋亡;而在mTORC1大幅过表达的情况下,其下游的S6K抑制了 Akt的活化,反而加速了细胞凋亡。本论文的内容安排如下:·第一章主要简述了本文生物学背景和数值计算方法。·第二章详细描述了我们针对细胞响应低糖过程构建的模型。同时给出了模型的数学描述,以及建模中的符号参数规定。·第三章介绍了本工作的主要研究结果,包括模型的时序动力学行为,细胞命运抉择的具体机制,以及生长因子通路对命运抉择的调控。·在第四章中我们对全文进行了总结,并简要讨论了若干后续研究的工作方向。