论文部分内容阅读
背景：特发性(单纯性)促性腺激素型性腺功能减退(Isolated hypogonadotropic hypogonadism, IHH)是指下丘脑促性腺激素释放素(GnRH)合成分泌缺陷致使垂体单纯性促性腺激素分泌不足所引起的性腺功能减退。卡尔曼综合征(Kallmann syndrome, KS)则表现为一种先天性促性腺功能低下和嗅觉缺失联合出现的病征,占IHH发生率的60%,它有时也伴发有其他病症,比如眼球镜像运动,腭裂和肾脏发育不全。KS是一种遗传异质性疾病,其发病率男性为1/8000,女性为1/50000。KS的发生可能是一个或多个相关基因发生突变的结果。这些基因包括参与X隐性连锁遗传的KAL1基因,它位于Xp22.3。还有参与常染色体显性遗传的成纤维细胞生长因子受体1基因(fibroblast Growth factor receptor 1, FGFR1)。以及前动力蛋白受体2基因(prokineticin receptor2 gene, PROKR2)和前动力蛋白2基因(prokineticin 2 gene, PROK2),他们大部分以杂合突变致病。但是,目前发现的这些基因仅仅能解释30%的KS病因。目的：对18位IHH病人行基因检测,目的是为了发现他们潜在的可能致病基因突变,并对检测到得基因突变初步进行相关功能研究。为下一步IHH病人的精确诊断,甚至于产前诊断打下理论基础。方法：利用PCR和DNA测序技术进行五个KS相关基因的突变筛查,这些基因包括.FGFR1成纤维细胞生长因子8(fibroblast growth factor 8, FGF8), PROKR2、PROK2和KAL1,最后建立相关基因突变模型进行功能分析。结果：(1)KAL1,FGFR1,FGF8,PROK2基因都未检测到致病突变。(2) PROKR2基因有3种类型的突变被发现：991 G>A,533 G>C和151 G>A。991 G>A突变在2人中被发现,它导致第331位编码氨基酸由缬氨酸突变成甲硫氨酸；533 G>C突变在1人中被发现,它导致第178位氨基酸由色氨酸突变成丝氨酸。151 G>A突变在3人中被发现,它导致第51位氨基酸由丙氨酸突变成苏氨酸,这是一个未见报道的新突变。其余病人未检测到(?)PROKR2基因的突变。(3)151 G>A削弱了Prokr2的信号转导,导致细胞内Ca2+释放减少。结论：(1)在基因水平上诊断了c.991 G>A, c.533 G>C, c.151 G>A突变是导致病人患卡尔曼综合征的致病突变。其中c.151 G>A突变为未见报道的新突变,它扩展了PROKR2的突变谱,提供了阐明疾病病因和PROKR2突变效应的资料。(2)未见报道的c.151 G>A突变削弱了Prokr2的信号转导,是其导致卡尔曼综合征发生的主要原因。