骨关节炎(Osteoarthritis,OA)是目前世界范围内影响最广泛的退行性关节疾病,影响全世界数千万人,是造成老年人残疾的首要原因,对个人和国家都造成巨大的经济负担。但由于我们对该疾病的机制尚不完全了解,目前临床上还没有对因治疗的方法。之前有研究表明,表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)信号通路在软骨发育和病理过程中起到重要作用,但其在骨关节炎中的直接作用和病理机制尚未完全阐明。另外,骨关节炎在临床上还未有根据致病的分子机制分型,医生们使用相同的治疗手段处理所有骨关节炎患者,但在实际治疗过程中,相同手段针对不同患者预后并不一致,这提示我们骨关节炎可能有不同的病理分型。本研究旨在进一步阐明EGFR在骨关节炎进展中的作用,探究临床骨关节炎患者中是否存在相应的患者亚群,寻找新的药物治疗手段。本研究以EGFR为研究对象,利用诱导型条件性敲除Egfr小鼠、小分子抑制剂吉非替尼和壳聚糖微球,构建了骨关节炎小鼠模型和缓释给药系统,并结合高通量测序等生物信息学方法,对EGFR在骨关节炎中的影响和作用机制进行了相关研究,最后利用临床样本验证了本基础研究与临床之间的联系。我们的研究发现:1)诱导型条件性基因敲除小鼠(Col2a1-creERT2;Egfrf/f)中,EGFR的激活会抑制软骨细胞的基质合成,促进基质降解酶的表达,导致小鼠骨关节炎的进展;2)通过美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准的临床用药吉非替尼可以有效抑制EGFR的激活,促进合成代谢、抑制分解代谢,重塑软骨稳态;3)关节腔缓释吉非替尼可以起到延缓骨关节炎发展的作用,同时避免药物全身应用所带来的严重副反应;4)自噬参与到了 EGFR调控软骨表型的过程中,EGFR通过自噬调控骨关节炎进展;5)在59例临床骨关节炎患者的软骨样本中,存在一类EGFR激活的骨关节炎患者,这群患者的软骨细胞自噬水平同样受到抑制,且人软骨细胞中EGFR同样调控软骨基质与基质降解酶的表达,提示这群患者的骨关节炎可能与动物模型具有相似的病理机制。综上所述,我们的研究表明EGFR信号激活会促进骨关节炎的进展,吉非替尼可抑制EGFR从而重新激活软骨细胞自噬,并重塑软骨稳态;临床上存在一群EGFR激活的骨关节炎患者亚群,且EGFR信号可能参与了这些患者的骨关节炎进展。本研究提出了骨关节炎在分子水平上存在亚群的概念,并着重探究和阐明了EGFR激活患者亚群的分子机理,同时发现了可以用于治疗该类骨关节炎患者的临床小分子药物吉非替尼,为骨关节炎的非手术对因治疗提供了新的策略。