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LKB1(Serine/threonine kinase11,丝氨酸／苏氨酸激酶11)家族蛋白及其下游蛋白激酶是调节胰岛p细胞功能的关键分子,在胰岛p细胞生长、代谢、极性和胰岛素分泌等方面发挥着极其重要的作用。SAD-A (Synapses of Amphids Defective, SAD-A)蛋白是LKB1下游的蛋白激酶之一,仅在大脑和胰腺组织特异性表达。目前SAD-A在胰腺组织中的功能尚不清楚。本课题组在前期研究的基础上,建立了胰腺特异性敲除SAD-A基因的小鼠模型,发现此模型小鼠存在胰岛素分泌不足和葡萄糖耐量受损的表型；同时,SAD-A的缺失还导致模型小鼠胰岛p细胞体积变小。据报道,葡萄糖可以刺激胰岛p细胞内cAMP (cyclic Adenosine Monophosphate,环磷酸腺苷)水平升高,继而诱发下游小分子偶联G蛋白发生级联反应并使p细胞分泌胰岛素。其中一类小分子偶联G蛋白是Rho家族GTP酶复合体,这类GTP酶复合体在胰岛β细胞中受到多重机制的调控。其中GDIa (Guanosine diphosphate Dissociation Inhibitor a,鸟苷二磷酸解离抑制因子α)能够阻止GTP酶复合体从GDP (Guanosine diphosphate,鸟苷二磷酸)结合形式(未激活)向GTP (Guanosine triphosphate,鸟苷三磷酸)结合形式(激活)转变,从而抑制胰岛素分泌。胰岛p细胞分泌胰岛素功能障碍是T2DM (Type2Diabetes Mellitus,2型糖尿病)发病的重要环节。近期研究发现,GLP-1(Glucagon-Like Peptide-1,胰高血糖素样肽-1)能够显著改善胰岛p细胞的葡萄糖刺激胰岛素分泌能力,并已作为新一类抗糖尿病药物进入临床。已知GLP-1能够显著上调胰岛p细胞内cAMP水平,促进胰岛素分泌,但其下游的分子调控机制仍未有定论。本课题组利用基因敲除小鼠模型,研究SAD-A激酶在胰岛p细胞中对葡萄糖应答过程中的调节作用。GLP-1刺激胰岛β细胞内cAMP增加,cAMP水平的升高可以活化SAD-A蛋白,继而达到促进胰岛素分泌的作用。研究显示SAD-A全身性和胰腺组织特异性敲除小鼠,均表现出GLP-1应答能力缺失以及葡萄糖不耐受。与之相应,在分离小鼠的胰岛中过表达SAD-A激酶能显著增强GLP-1对GSIS(Glucose-Stimulated Insulin Secretion,葡萄糖刺激胰岛素分泌)的调控作用。此外,本研究还发现在胰岛细胞中,SAD-A激酶能够直接磷酸化GDIa蛋白色氨酸174位点,导致GDIa蛋白失去活性。失去活性的GDIa蛋白能够释放Rho家族GTP酶复合体,使后者处于活化状态,进而促进胰岛素的分泌。综上所述,本研究结果证实：SAD-A是调控胰岛素分泌信号通路上的主要蛋白之一,它把体内激素和营养信号分子传递给Rho家族GTP酶复合体,从而增加胰岛素的分泌。