【摘 要】
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目的:肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是消化系统中常见的恶性肿瘤,其高侵袭性和复发转移是造成肝癌预后差的重要因素。癌细胞侵袭转移的发生需要赋予其侵袭和迁移的能力,上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）在这个过程中发挥着不可代替的作用。此外,大量研究表明EMT还参与肿瘤干细胞特性以及化疗耐药等。随着高通量测序以及
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目的:肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）是消化系统中常见的恶性肿瘤,其高侵袭性和复发转移是造成肝癌预后差的重要因素。癌细胞侵袭转移的发生需要赋予其侵袭和迁移的能力,上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition,EMT）在这个过程中发挥着不可代替的作用。此外,大量研究表明EMT还参与肿瘤干细胞特性以及化疗耐药等。随着高通量测序以及生物信息学研究的出现,已筛选识别出大量肿瘤相关的长链非编码RNAs（long non-coding RNAs,lnc RNAs）。同样,在肝癌中也发现许多差异表达的lnc RNAs。然而,肝癌中EMT相关lnc RNAs还未被很好的研究与识别。本研究拟分析肝癌中EMT相关lnc RNAs,利用生物信息学方法及体外细胞实验进行初步探讨。材料与方法:基于癌症和肿瘤基因图谱数据库中肝癌患者的lnc RNAs表达数据和临床信息,以及分子特征数据库获取的EMT相关基因集,通过差异分析和共表达分析识别EMT相关lnc RNAs。进一步使用单变量和多变量Cox分析构建最优的EMT相关的预后模型。随后生存分析,时间依赖性受试者工作特征曲线分析评估预后模型的适用性,单因素和多因素Cox分析比较模型相对于其它临床特征之间的独立性,并通过相关性分析评估预后模型在肿瘤突变负荷、肿瘤免疫细胞浸润和化疗药物敏感性方面的应用价值。此外,基于所筛选的EMT相关的lnc RNAs中选择lnc RNA MIR210HG进行细胞实验及公用数据库分析验证,初步探究MIR210HG在肝癌中的作用。结果:一共筛选出了179个与EMT基因具有共表达关系的lnc RNAs。其中19个lnc RNAs在肝癌中异常表达,并与HCC患者的预后显著相关。通过多因素Cox分析,进一步构建了由4个lnc RNAs（AC099850.4、MIR210HG、CYTOR、AL031985.3）组成的预后模型。随后的生存分析（P＜0.001）、时间依耐性受试者工作特征曲线分析、临床相关性分析（P＜0.01）等均提示该预后模型具有良好的预测能力,可将其作为肝癌患者的独立预后指标。此外,模型中的风险评分还与肝癌患者的肿瘤免疫微环境浸润、肿瘤突变负荷、免疫检查点相关标记物和化疗药物敏感性相关。综合癌症公用数据库UCSC xena网站上肝癌队列信息的分析表明模型分子之一的lnc RNA MIR210HG不仅在肝癌组织中高表达,并且与肝癌患者长期生存期差以及无进展生存期短显著相关。体外细胞实验显示抑制MIR210HG的表达显著抑制肝癌细胞的增殖和迁移作用。结论:本研究构建了一个基于EMT相关lnc RNA的预后模型来评估肝癌患者的预后,具有独立的预后预测价值。体外实验及癌症数据库分析进一步证实了MIR210HG对HCC的促进作用,为肝癌的临床治疗和理论提供了新的视角。
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