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申嗪霉素(1)是中国自主研发的一种具有较大开发和推广价值的新的微生物源杀菌剂,具有高效、低毒、安全、广谱及环境相容性好等特点,主要防治黄瓜枯萎病、甜瓜蔓枯病和辣椒疫病等病害。目前,其合成方法主要以生物发酵法为主,但生物发酵法中,对外界因素(如温度、湿度、pH等)要求相对严格;并且生物发酵法产率较低,生产过程中产生大量的废气、废水和废渣,这些因素使生物发酵法不适合长期规模化生产申嗪霉素。而已报道的几种化学合成法中,所需的原料是商业不易获取的或化学性质不稳定,并且反应条件要求相对苛刻,总反应收率中等偏下,这些因素也导致了这些化学合成方法并未应用于规模化合成申嗪霉素。为此,基于已报道的化学方法,本文以商业易得的邻甲基苯胺(7)为起始原料,先设计了合成路线Ⅰ和Ⅱ,并各自进行了优化。路线Ⅰ是经过硝化、还原、环合、Wohl-Ziegler溴化反应、水解和氧化六步制备申嗪霉素(1)。路线Ⅱ是路线Ⅰ的优化路线,经五步反应制备申嗪霉素(1)。后又基于已报道的方法和Ullmann偶联反应,提出并探讨了合成路线Ⅲ,该路线经还原、Ullmann偶联和还原环化三步反应制备申嗪霉素(1)。 第一,与已报道的化学合成方法相比,选择了易合成得到的3-甲基邻苯二胺(5)代替了不易从商业渠道获得的3-甲基邻苯二酚,与邻苯二酚(5-1)缩合得到1-甲基吩嗪(4)。其中化合物5的合成,是以7为起始原料,经过硝化反应得到6-硝基-2-甲基苯胺(6)。接着,中间体6经二水合氯化亚锡还原得5。在该还原反应中,考察了铁粉和二水合氯化亚锡对收率的影响,发现二水合氯化亚锡的还原效果优于铁粉,进一步考察了溶剂对反应的影响,对比了盐酸和乙酸乙酯作为溶剂对反应的影响,发现以乙酸乙酯作溶剂时,中间体5的最优分离收率可达98.7%。接着,中间体5在高温、无溶剂的条件下与邻苯二酚发生脱水环合反应,得到关键中间体4。在该环合反应中,通过模型反应(邻苯二胺和邻苯二酚的缩合反应)优化了反应条件,采用“一锅法”,缩短了反应时间,节约反应成本,中间体4最佳分离收率为80.1%。 第二,路线(Ⅰ)是将以化合物4经溴代、水解和氧化制备1,即4发生Wohl-Ziegler反应,经N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴化制备中间体1-溴甲基吩嗪(3);化合物3在碱性条件下水解制备中间体1-羟甲基吩嗪(2);化合物2在NBS催化下,经氧气氧化制备1。Wohl-Ziegler溴化反应时,发生副反应得到1,1-二溴甲基吩嗪(3-1);为避免副产物,考察了NBS的用量和引发剂过氧化苯甲酰(BPO)的用量对中间体3的影响,得到3的最佳分离收率为86.3%。水解反应时,考察了反应溶剂、温度、碱的浓度和不同碱对中间体2收率的影响,得到2的最佳分离收率为98.4%。氧化反应时,考察了催化剂用量对反应的影响,并探讨了该步的反应机理,1的最佳分离收率为98.2%;又进一步尝试不同的催化剂类型,发现溴素对该反应催化效果较差。 第三,路线(Ⅱ)是以路线(Ⅰ)中的化合物3经一步法氧化制备1,即3经过硫酸氢钾复合盐(OXONE(@))氧化制备1。在该反应中,考察反应温度、溶剂、助氧化剂和相转移催化剂对反应收率的影响,得到1的最佳分离收率为97.4%。本文还对反应后体系中的钾盐进行回收鉴定,确定为硫酸钾,并应用于OXONE(@)再生实验中。在再生实验中,考察了双氧水(30%)和浓硫酸的用量比、后处理方式和加料方式比对OXONE(@)合成的影响,固体产物经pH、红外和间接碘量法等分析检测,确认得到的混合物固体中过氧化物的含量为1.5%,含量仅为商品OXONE(@)的1/3,并把该固体应用于苄基溴的氧化,用量较大并能得到苯甲酸。 最后,路线(Ⅲ)是以邻硝基苯甲酸(11)经还原,偶联和还原环化制备1,即11经二水合氯化亚锡还原得中间体邻氨基苯甲酸(10);10在碘化亚铜的催化下与邻溴硝基苯(9)发生Ullmann偶联得中间体2-(2-硝基苯胺)苯甲酸(8);中间体8经还原环合反应时并未得到1,而得到还原的副产物2-[(2-氨基苯基)氨基]苯甲酸(1-1)。在Ullmann偶联反应时,通过优化溶剂,催化剂及其用量优化反应,得到8的最优收率为67.9%,且用单晶X-衍射对该化合物结构进行了分析,结果显示,其晶体属于单斜晶系,P21/c空间群。在还原环合反应时,通过改变反应时间,溶剂和碱等反应条件,均未能成功得到1,而是得到还原产物1-1,环化并未进行,反应条件有待于进一步研究。