由于近年来技术的不断进步,计算化学和计算机辅助药物设计(computer aided drug design, CADD)作为自动化平台,能够对疾病治疗过程的限制因素提供快速追踪。计算机辅助药物设计使用计算机虚拟技术作为一种可供选择的药物化学技术辅助手段,研究候选药物结构并预测其生物活性,不仅能提高药物发现速度还能降低药物研发成本,该技术已经成为大型药物公司不可或缺的软件。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种进行性神经系统退行性脑疾病,主要症状是痴呆、认知障碍和记忆缺失。目前治疗AD病的主要方法是通过增加大脑胆碱能神经传递抑制乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase, AChE)活动。他克林是一个通过美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)认证的用来治疗AD病的乙酰胆碱酯酶抑制剂,由于其肝毒性而使其应用受到限制。尽管如此,他克林仍被作为骨架广泛的应用于开发除了AChE抑制作用以外还具有其它生物特性的多功能药物。由于阿尔茨海默病的多种发病机理,目前治疗AD病的一种策略是开发具有多种效能的新型抗AD病药物。近年来,许多研究把重点放在了通过连接他克林与其他活性单位的方式达到AChEIs抑制作用、清除氧自由基和减少Ap聚集的组合效应。本论文的第一章主要对计算机辅助药物设计的研究方法、进展及其应用,以及研究体系乙酰胆碱酯酶及其抑制剂进行了综述。本论文的第二章,应用传统比较分子力场分析法(comparative molecular field analysis, CoMFA)和比较分子相似性指数法(comparative molecular similarity indices analysis, CoMSIA)方法,分别对乙酰胆碱酯酶抑制剂分子进行了三维定量构效关系(three-dimensional quantitative structure-activity relationship,3D-QSAR)的建模研究。化合物的活性构象是通过一系列他克林二联体化合物与AChE晶体结构进行对接而获得的,以此进行建模分析,建立结构与活性之间的三维定量构效关系。得到交叉验证相关系数q2分别为0.510和0.702,非交叉验证相关系数r2分别为0.998和0.988,预测相关系数r2pred分别为0.750和0.742。表明两个3D-QSAR模型均具有良好的稳定性和预测能力。本论文的第三章,使用Topomer CoMFA方法构建三维定量构效关系模型。CoMFA方法在基于配体的药物设计中做出了重要的贡献。然而该方法具有一些局限性,主要表现在小分子配体输入过程,该方法要求每个配体都应具有典型的三维结构,并且需要将所有的分子有效的叠合在数据库中。这些过程会消耗大量的时间,具有较高的主观性和低重现性。基于碎片的Topomer CoMFA方法为第二代的CoMFA方法,该方法可以克服以上的缺陷。使用Topomer CoMFA所得模型的交叉验证系数为0.571,非交叉验证系数为0.794,预测相关系数r2pred为0.766,所得模型具有良好的预测性。Topomer CoMFA方法与传统CoMFA和CoMSIA方法相比,所得统计结果说明这些模型具有较好的稳定性和预测性,并为设计新的高活性抑制分子提供理论基础。本论文的第四章,使用Topomer Search方法对ZINC数据库进行虚拟筛选并结合分子对接方法以期获得高活性和高选择性的抑制剂分子。在本章中,首先使用Topomer search对ZINC数据库中的125909分子进行虚拟筛选,得到891个具有潜在AChE抑制活性的分子。然后,对这891个分子进行分子对接,观察分子与晶体结构的结合情况,筛选得到66个具有高选择性的双位点AChE抑制剂分子。本论文具体研究内容概括为三个方面：(1)使用传统比较分子力场分析法CoMFA和比较分子相似性指数法CoMSIA方法,分别对乙酰胆酯酶抑制剂分子进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)的研究,为指导设计高活性的抑制剂分子提供理论基础。(2)使用Topomer CoMFA方法构建三维定量构效关系模型,为指导设计高活性和高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂分子提供理论基础。(3)使用TopomerSearch结合分子对接方法对ZINC数据库进行虚拟筛选获得一系列具有高活性和高选择性的潜在抑制剂分子。通过以上三方面的研究,希望能够指导分子优化设计和虚拟筛选出来高活性、高选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂分子,减少在AD疾病治疗中乙酰胆碱酯酶抑制剂可能引起的副作用。