【摘 要】
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长寿作为人类永恒的科学命题,探究与寿命相关的机制有着重要的科学意义和医学价值。秀丽隐杆线虫（线虫）是一种生存于土壤中的线虫,具有寿命短、生长时间快和全基因组测序完成等特点,这让其成为研究寿命及相关机制的常用模式动物。蛋白质稳态是长寿和健康的重要影响因素之一,而热休克反应则与蛋白质稳态的维持密不可分。本课题以热休克反应作为切入点,探究哪些基因对其有影响。哺乳动物Nrf/CNC蛋白（Nrf1、Nrf2
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长寿作为人类永恒的科学命题,探究与寿命相关的机制有着重要的科学意义和医学价值。秀丽隐杆线虫（线虫）是一种生存于土壤中的线虫,具有寿命短、生长时间快和全基因组测序完成等特点,这让其成为研究寿命及相关机制的常用模式动物。蛋白质稳态是长寿和健康的重要影响因素之一,而热休克反应则与蛋白质稳态的维持密不可分。本课题以热休克反应作为切入点,探究哪些基因对其有影响。哺乳动物Nrf/CNC蛋白（Nrf1、Nrf2、Nrf3、p45 NF-E2）具有广泛的细胞保护和维持功能。其中研究最广泛的Nrf2除了参与调节抗氧化和外源性防御,还能够参与调节蛋白质稳态和代谢。在线虫中,SKN-1作为Nrf/CNC蛋白直系同源物,是一种具有多效性的长寿因子。首先通过对不同生长时期的功能获得性突变体skn-1（lax120）进行热应激实验,发现SKN-1的激活会损害成年后第二天的线虫对热应激的抗性,并且发现skn-1对线虫热应激抗性的影响依赖其性腺发育成熟。Notch信号通路在动物系统发育中高度保守,线虫中GLP-1/Notch对调节性腺功能和性腺极性的建立至关重要。通过热应激实验进一步发现glp-1作用于skn-1的下游参与skn-1对线虫热应激抗性的调控。此外,发现H3K27me3去甲基化酶基因jmjd-3.1缺失型突变体jmjd-3.1（gk387）在喂食大肠杆菌E.Coli OP50时,其热应激抗性会增强。随后利用RNAi和热应激实验证明了skn-1与jmjd-3.1处于同一条信号通路上,并且jmjd-3.1作用于skn-1上游。然后通过筛选锁定了热休克转录因子-1（Heat Shock transcription Factor-1,HSF-1）是skn-1和jmjd-3.1影响线虫热应激抗性的转录因子。最后通过q PCR和荧光成像,发现skn-1和jmjd-3.1能够通过调节热休克蛋白的表达来实现对线虫热应激抗性的调控。通过本课题的研究,首次发现了jmjd-3.1到skn-1介导线虫热应激抗性的调控机制,为进一步完善寿命和蛋白质稳态相关调控机制提供了新的依据,也为进一步探究jmjd-3.1的功能拓展了思路。
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