乳腺癌术后辅助放疗是控制局部复发的重要手段。乳腺癌放疗计划的制定，对放疗的实施和疗效均有着重要影响。因此预先评价并优化放疗计划一直是放疗中的重要环节。传统评价计划的方法是凭临床经验来判断，无法适应现代放疗计划的种种问题。目前，对现代放疗计划的评价常应用物理方法，对分次剂量大小、照射时间及放射敏感性等生物因素考虑不足，也缺少量化比较。由于我们治疗的对象是肿瘤患者，物理计划的优劣必须经相应的生物学指标验证才能得出。现代三维治疗计划系统（TPS）可为同一患者做出多个放疗计划，通过放射生物指标如正常组织并发症概率（NTCP）和肿瘤控制率（TCP），来量化评价和优化放疗计划，这无疑是对单纯物理评价方法的有力补充，有利于患者得到最佳的治疗。乳腺癌治疗中放疗技术选择较多，合理选择并优化放疗计划，使患者得到最大获益，是临床上需要迫切解决的问题。目前尚缺少应用放射生物指标（NTCP/TCP）系统地评价和优化全乳放疗计划的研究。乳腺癌放疗TCP的研究相对成熟，NTCP的放射性肺炎方面研究也较多，但放射性心脏损伤（RIHD）的研究还相对有限。目前多应用放射性心脏病死亡率（RICM）作为乳腺癌NTCP模型的常用指标，但该指标随访期长，缺乏足够的临床资料支持，因此迫切需要了解早期临床心脏检测指标同NTCP模型预测结果的相关性，并寻找能替代RICM的早期敏感指标。目的探讨各种放射生物模型的优缺点及其临床运用价值，运用这些模型比较四种常用的乳腺癌放疗计划，建立评价并优化放疗计划的方法。针对乳腺癌的NTCP模型，进行基础和临床研究，观察乳腺癌放疗时心脏照射剂量和心脏损伤的相关性，寻求合理的放射生物模型的指标和参数，构建更完善的放射生物模型，以优化乳腺癌放疗计划。材料与方法1模型间的比较。通过分析不同放射生物模型（NTCP/TCP）计算乳腺癌保乳术后全乳放疗的虚拟DVH数据和临床DVH数据的结果，了解各模型的特性，并分析输入DVH数据的形式、参数选择对结果的影响，便于临床上选择合理的放射生物模型，拟进行乳腺癌放射治疗的生物效应分析。2乳腺癌不同放疗计划的比较。通过选择22例早期乳腺癌患者（左侧乳腺癌12例，右侧10例），分别制定传统切线野（CONv）、三维适形（3-DCRT）、正向调强（FMRT）和逆向调强（IMRT）四套放疗计划，根据第一部分研究结果，NTCP的计算包括应用NTCP-Lvman模型计算放射性肺炎发生率和皮肤溃疡发生率，NTCP-RSM模型计算放射性心脏病死亡率，Schneider模型计算辐射致癌发生率，TCP的计算应用LQ-Poisson-TCP模型。综合NTCP/TCP的结果，应用UTCP模型计算无并发症肿瘤控制概率（UTCP），来评价不同计划的应用价值。3 NTCP模型以RIHD为重点进行的基础研究。选取24只大白兔制定心脏的3-DCRT计划，分为临床相关剂量组（16只）和高剂量组（8只），照射前后分别检测血清心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnI）、肌酸磷酸激酶（CKMB），并行心电图（ECG）和心脏SPECT检查(显像剂包括心肌灌注显像剂⁹⁹Tc^m-MIBI，乏氧显像剂⁹⁹Tc^m-HL91和凋亡显像剂⁹⁹Tc^m-AnnexinⅤ)。评价心脏照射剂量与损伤的关系；并将检测结果和心脏病理结果比较，评价各指标反应心脏损伤的价值。4 NTCP模型以RIHD为重点进行的临床研究。连续性选择自2005．9～2005．12间，接受辅助放疗的35例乳腺癌患者（接受蒽环类辅助化疗，无心脏病史）作为研究对象，入组接受3-DCRT或FMRT进行胸壁放疗，其中22例为左侧乳癌单纯乳腺胸壁照射。治疗结束后随访1年。在放疗前、放疗中、放疗结束时、放疗后3个月、放疗后6个月及放疗后12个月，各点分别检查指标如左心室射血分数（LVEF）、ECG、cTnI等，分析指标变化与应用NTCP-RSM模型预测RICM的相关性，并行心脏损伤异常事件（CDE）的多因素分析。结果1研究提示，在评价和优化乳腺癌放疗计划选择放射生物模型时，以NTCP-Lyman模型计算放射性肺炎，和NTCP-RSM模型计算放射性心脏病死亡率比较合理；TCP模型临床上可能以LQ-Poisson-TCP模型较好。DVH数据输入取不同栅格大小计算的NTCP/TCP结果相似。采用物理剂量或LQED₂对NTCP/TCP结果有一定影响。NTCP-Lyman模型中，DVH的简化方法对NTCP结果影响显著，平均差别为32.44％（t=17.136，P=0.0001）。放射性肺炎的D₅₀值由24.5Gy变为28Gy后，NTCP-Lyman模型计算放射性肺炎平均差别为12.97％（t=17.687，P=0.0001）。参数α、β值的选择对TCP结果影响很大（t=19.137，P=0.0001）。肿瘤细胞密度对LQ-Poisson-TCP模的影响也很大，肿瘤细胞密度由1×10^2.1变为7.8×10⁶肿瘤控制率的平均差别为20.49％（t=8.627，P=0.0001）。2 22例患者按四套计划CONv、3-DCRT、FMRT和IMRT分别计算的PTV平均剂量(D_mean)为：5055.55cGy、5164.87cGy、4915.19cGy和5070.08cGy，物理剂量之间无明显差别（F=1.94，P=0.132）。12例左侧乳腺癌按四种计划，分别计算的放射性相关心脏病死亡率间的差别显著（P=0.0020）。除放射性肺炎外，其他指标如辐射致癌、皮肤溃疡、肿瘤控制率指标均有显著性差别。全部患者四套计划的UTCP平均值分别为0.44、0.96、0.97和0.95，差别有显著性意义（P=0.0001）。以UTCP指标评价时，12例左侧乳癌中，11例均以FMRT为最优计划。10例右侧乳癌中，8例以FMRT计划最优。3动物试验结果显示，临床相关剂量组未发现因RHID的死亡，高剂量组25％死于RIHD。血清cTnI值从照射后12h开始上升，达到高峰值后持续到照射后4个月，以后逐渐下降，反应了照射后心肌细胞早期和延迟损伤。cTnI对发现早期放射性心脏损伤有一定价值。在照射后心脏中未发现SPECT试剂(⁹⁹Tc^m-HL91，⁹⁹Tc^m-AnnexinⅤ)的浓聚。4 35例患者的平均心脏D_mean和V₂₅分别为442.56cGy和5％；其中单纯胸壁放疗的22例左侧乳腺患者3-DCRT的LAD D_mean、LADP和LAD V₂₅分别为1935.73 cGy、4235.53 cGy和32％；FMRT的LAD D_mean、LADP和LAD V₂₅分别为1114.01 cGy、1282.66 cGy和18％，3-DCRT和FMRT之间的差别显著。放疗后随访一年，除3例主诉有心悸不适外，余均未发现心包积液、心肌梗塞和慢性心衰等。cTnI在放疗结束时有明显升高，放疗后6个月基本恢复正常，与动物试验有相似的规律；LVEF在放疗后均未见异常。NTCP-RSM模型预测的RICM，患者按心脏V₂₅≤1％、1％-5％和＞5％分成三组的平均值分别为0.2％、0.5％和2.4％，差别显著（P=0.01）。V₂₅＞5％组的患者，NTCP模型预测的RICM与放疗结束时的cTnI密切相关（t=9.834，P=0.001），即RICM=—0.004+3.071×（放疗结束时cTnI—放疗前cTnI）。多因素分析显示，CDE的独立预后因素为心脏V₂₅。结论评价和优化乳腺癌放疗计划选择放射生物模型时，NTCP模型以NTCP-LVman模型计算放射性肺炎，NTCP-RSM模型计算放射性心脏病死亡率比较合理；TCP模型以LQ-Poisson-TCP模型较好；参数选择对模型的结果影响显著。运用NTCP/TCP评价全乳放疗计划，FMRT、IMRT和3-DCRT均具有满意的肿瘤控制率，而正常组织并发症发生率各异。以UTCP评价四种计划，提示FMRT明显优于CONv放疗，并可能比3-DCRT和IMRT更具有优势。基础和临床研究均显示现代放疗技术的RIHD发生率很低。在心脏V₂₅＞5％时，血清学检测cTnI值具有预测RIHD的作用。心脏的V₂₅是CDE的独立预后因素，且与NTCP的预测结果密切相关，提示临床上应严格控制心脏照射的剂量，且控制心脏V₂₅≤5％为佳。总之，应用放射生物模型来评价并优化乳腺癌的放疗计划合理可行，值得进一步积累临床资料，完善放射生物模型，更好地优化放疗计划。