【摘 要】
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研究背景冠状动脉粥样硬化心脏病(Coronary artery disease,CAD)是目前心血管疾病中引发死亡的主要疾病,目前主要的二级预防治疗方式是通过他汀类药物降低患者外周血低密度脂
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研究背景冠状动脉粥样硬化心脏病(Coronary artery disease,CAD)是目前心血管疾病中引发死亡的主要疾病,目前主要的二级预防治疗方式是通过他汀类药物降低患者外周血低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。然而,即使通过积极的他汀药物治疗,将LDL-C降至极低水平,主要心血管事件(MACE)的发生率仅下降约30%,还存在大量残余风险。研究目的为了探索他汀治疗的残余风险的机制,我们对他汀治疗后,LDL-C降至极低水平的CAD患者进行了研究。方法和结果分离患者淋巴细胞后,我们发现,虽然急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)患者与Non-CAD患者的血清LDL-C水平无差异,但AMI患者淋巴细胞内的胆固醇含量仍高于Non-CAD患者。这说明淋巴细胞内胆固醇水平与外周血的胆固醇水平的降低幅度并不一致。此外,AMI患者T淋巴细胞内[3H]胆固醇流出率要低于Non-CAD患者,而细胞内TNF-α和IFN-y的mRNA水平却要高于Non-CAD患者。同时,我们还发现,AMI患者淋巴细胞内SULT2B1的mRNA及蛋白水平均明显高于Non-CAD患者。通过对JurkatT淋巴细胞进行更为深入的机制研究后发现,降低人磺基转移酶家族,胞浆2B成员1(Sulfotransferase family cytosolic 2B Member 1,SULT2B1)的表达能够升高细胞内LXR-β的水平,一方面能够升高其下游胆固醇转运蛋白ABCA1,ABCG1的水平,从而使细胞的胆固醇流出率升高,细胞内胆固醇含量降低;另一方面能够抑制NF-κB的磷酸化,从而降低炎症因子TNF-α和IFN-γ的水平。为了进一步探究他汀治疗后,LDL-C降至极低水平的AMI患者淋巴细胞内SULT2B1表达升高的机制,我们对其进行了甲基化检测。检测后发现,AMI患者SULT2B1b的启动子区域附近的CpG岛的甲基化水平较Non-CAD患者低。结论综上所述,在充分的他汀治疗下,尽管LDL-C降至极低水平,但由于部分患者淋巴细胞SULT2B1b启动子区域附近的CpG岛甲基化程度降低,使得淋巴细胞内的SULT2B1b表达升高,SULT2B1升高后通过降低LXR-β,既能够降低ABCA1和ABCG1,从而降低细胞的胆固醇转出率,使得细胞内的胆固醇含量升高;又能够促进NF-κB的磷酸化,使得TNF-α和IFN-γ的mRNA水平升高。研究意义本研究发现,T淋巴细胞内的SULT2B1的含量升高是导致他汀治疗存在残余风险的原因,而降低淋巴细胞内的SULT2B1有望成为降低他汀治疗残余风险的新方法。
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