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背景与目的弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是一种具有高度异质性的侵袭性疾病,占所有非霍奇金淋巴瘤的30%-40%。双打击淋巴瘤(Double-hit lymphoma,DHL)是在2016年WHO淋巴造血系统分类中被定义的一种独立的分子亚型,此类患者疾病侵袭性高,预后差。部分患者同时存在MYC,BCL2/BCL6基因拷贝数增加,双拷贝DLBCL暂未被明确定义,但通过我们临床观察发现,这部分患者的预后也相对较差。R-CHOP方案是DLBCL的标准一线方案,研究者也在不断探索R-DA-EPOCH或其他更强方案的疗效及安全性。目前罕有研究对比DHL和双拷贝DLBCL的预后,针对这两种疾病亚型的标准治疗尚未达成共识。本研究采用荧光原位杂交技术(Fluorescence in situ hybridization,FISH)检测MYC,BCL2,BCL6基因的异常情况,分析DHL和双拷贝DLBCL的预后及其预后影响因素,对比R-DA-EPOCH和R-CHOP方案在这两种疾病亚型中的疗效。资料与方法1.收集了郑州大学第一附属医院肿瘤科2015年01月至2018年06月经病理确诊的初治DLBCL病例共474例,所有患者治疗前均未行任何抗肿瘤治疗,采用FISH方法检测MYC,BCL2,BCL6基因异常情况,其中DHL和双拷贝DLBCL共127例。2.按治疗方案将127例患者分为R-CHOP和R-DA-EPOCH组,采用Log-Rank法分析两种不同的治疗方案在DHL和双拷贝DLBCL患者中的疗效差异。3.回顾性分析127例DHL和双拷贝DLBCL患者的性别、Ann-Arbor分期、IPI评分、年龄、结外淋巴结受累情况、血清LDH水平、是否有大肿块、ECOG评分、治疗方案、疾病亚型等,研究这些因素对FISH检测存在基因异常DLBCL患者预后的影响,同时对比DHL和双拷贝DLBCL患者的预后差异。统计学方法采用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。卡方检验用于比较分类变量,生存资料中,Kaplan-Meier法用于单因素分析,Log-Rank检验用于比较两组患者的生存率,采用COX比例风险回归模型对预后指标做多因素分析。所有的P值均为双向,P<0.05被认为差异具有统计学意义。结果1.DHL和双拷贝DLBCL的发生率:474例患者中,DHL的发生率为5.48%(26/474),双拷贝DLBCL的发生率21.3%(101/474)。在127例FISH阳性的患者中,26例(26/127,20.5%)为DHL,101例(101/127,79.5%)为双拷贝DLBCL。其中71例(71/127,55.9%)采用R-CHOP方案,56例(56/127,44.1%)采用R-DA-EPOCH方案。2.近期疗效:R-DA-EPOCH组的ORR高于R-CHOP组(85.7%vs.63.4%,P=0.005)。3.远期疗效:截至随访终止时间,中位随访期12(1.0-33)个月。127例FISH阳性的DLBCL患者中,R-DA-EPOCH组的2年PFS和OS均高于R-CHOP组(PFS:79.8%vs.57.5%,P=0.002;OS:81.6%vs.58.5%,P=0.002),组间差异有统计学意义。亚组分析显示:在26例DHL患者中,R-DA-EPOCH组患者的生存期优于R-CHOP(2年PFS:73.0%vs.28.1%,P=0.001;2年OS:68.4%vs.38.2%,P=0.047),在101例双拷贝DLBCL患者中,两治疗方案的疗效也存在统计学差异(2年PFS:82.8%vs.63.2%,P=0.007;2年OS:85.3%vs.65.0%,P=0.010),提示无论在DHL或双拷贝DLBCL组,R-DA-EPOCH方案疗效均优于R-CHOP。R-DA-EPOCH和R-CHOP组主要的不良反应为骨髓抑制,两组不良反应发生率相似(P>0.05)。4.DHL与双拷贝DLBCL患者的预后差异:无论采用何种化疗方案,DHL组的2年PFS均低于双拷贝组(52.9%vs.72.4%,P=0.008),而OS无统计学差异(52.9%vs.75.2%,P=0.050)。亚组分析显示,经FISH检测结果存在MYC和BCL2基因同时拷贝的患者,其PFS优于MYC和BCL2基因同时断裂的患者(73.3%vs.48.2%,P=0.043),OS无统计学差异(71.8%vs.49.0%,P=0.161)。MYC和BCL6基因双拷贝的PFS也优于MYC和BCL6基因同时断裂的患者(73.2%vs.51.4%,P=0.036),而OS无统计学差异(78.9%vs.66.8%,P=0.166)。5.预后因素分析:多因素分析结果显示,治疗方案和疾病亚型是FISH阳性DLBCL患者的独立预后因素(P<0.05)。结论在DHL和双拷贝DLBCL中,DHL较双拷贝DLBCL预后差,R-DA-EPOCH方案的疗效优于R-CHOP,且耐受性良好。治疗方案和疾病亚型可能是影响高危DLBCL患者预后的独立因素。