免疫检查点抑制剂（ICI）疗法已经彻底改变了许多癌症的治疗范式,然而受益于ICI治疗的患者有限,亟需筛选出预测性生物标志物对患者进行分层。目前肿瘤突变负荷（TMB）虽已作为一类重要的生物标志物在ICI治疗中得到广泛应用,但一些携带免疫治疗耐药相关基因突变的高TMB患者对ICI治疗却不敏感,因此有必要筛选出能预测患者接受ICI治疗后预后优于TMB的特定基因。在本研究中,我们构建了一个基于突变的综合基因集,涵盖不同的肿瘤类型,以预测ICI治疗患者的预后。同时,我们进一步探索了NOTCH4突变与ICI治疗患者应答之间的关系。ICI治疗具有诱发持久应答的潜力,但是目前单一的ICI治疗仅能使部分患者获益,ICI治疗的原发性和继发性耐药的病因是多方面的,不仅源于肿瘤内在因素,还源于癌症与其微环境之间复杂的相互作用。鉴于肿瘤新生血管生成和免疫微环境是肿瘤微环境（TME）的两个重要方面,而基于受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂（TKI）介导的抗血管生成治疗与CD8 T淋巴细胞介导的ICI治疗的联合方案已在多种肿瘤类型中取得了良好的效果,但两种治疗策略之间复杂的相互作用关系尚未阐明,因此我们对癌症中RTK和CD8 T淋巴细胞相关基因之间的联系进行了系统研究。本论文包含如下三个部分研究内容:（1）第一部分研究是在训练队列（1572例ICI治疗的肿瘤患者）中,我们构建了一个基于11个基因突变的基因集,将患者分为高风险组和低风险组,低风险组生存预后显著高于高风险组,并在一个验证队列（932例ICI治疗的肿瘤患者）中进行验证。这11个基因的突变与ICI治疗患者更好的预后有关。此外突变基因集被证明是预测ICI治疗患者预后的独立因素。随后我们在10304例包含多组学数据的肿瘤患者中进一步探索了突变基因集如何改变肿瘤免疫微环境,并发现高风险和低风险组人群的肿瘤免疫微环境截然不同。在肿瘤外在免疫应答方面,低风险组的特点是免疫细胞丰度、TCR多样性、BCR多样性、趋化因子的表达显著高于高风险组。在肿瘤内在免疫应答方面,低风险组的突变负荷和新抗原负荷也显著高于高风险组,这表明低风险组的免疫原性更强。与低风险组相比,高风险组表现出更高的CNV负荷和非整倍性,这一结果与先前的发现一致,即肿瘤非整倍性与对免疫治疗的应答降低和免疫逃逸有关。相比之下,低风险组中MHC-I和MHC-Ⅱ相关抗原呈递分子表达显著更高。在低风险组中观察到免疫检查点基因,例如PD-L1（9p24.1）和PD-L2（9p24.1）的局灶性扩增,并且低风险组中PD-L1和PD-L2的mRNA表达显著更高。（2）第二部分研究在一个ICI治疗队列（n=662）中发现NOTCH4突变患者在客观缓解率（ORR:42.9%vs 25.9%,P=0.007）和持久临床获益（DCB:54.0%vs 38.1%,P=0.021）、无进展生存期（PFS,风险比[HR]=0.558,P＜0.001）和总生存期（OS,HR=0.568,P=0.006）方面具有更好的临床获益。此外,我们在独立的ICI治疗队列（n=1423）中验证了NOTCH4突变的预后价值。基于多组学数据,我们发现NOTCH4突变与增强的免疫原性显著相关,包括高的肿瘤突变负荷、共刺激分子的表达和抗原加工机制的激活,并且NOTCH4突变与激活的抗肿瘤免疫呈正相关,包括高的免疫细胞浸润水平和趋化因子的高表达。（2）第三部分研究发现RTK在癌症中表现出广泛的基因变异,并且与癌症标志相关通路的活性显著相关。我们发现RTK和CD8T之间存在互作,并且有四种互作模式,同时我们构建了一个评分系统来评估个体患者的互作模式。高互作评分亚型与显著的临床获益相关,并以免疫激活为特征。同时在两个免疫治疗队列证实了互作评分高的患者有显著的免疫应答优势和具有炎性TME特征。综上,本课题中构建的突变基因集能精准预测癌症患者的ICI治疗预后,并且探索了不同亚组患者肿瘤内在、外免疫应答机制与疗效之间的关系,这将有助于癌症患者的免疫治疗决策的制定,具有较好的推广性和临床转化潜能,对实现肿瘤精准免疫治疗具有重要现实意义。同时本研究发现NOTCH4突变是一种新型预测ICI治疗应答的生物标志物,与ICI治疗的更好应答相关。最后本研究发现了 RTK和CD8T之间存在互作,表明了基于抗血管生成的靶向治疗联合基于免疫检查点抑制剂的免疫治疗能在肿瘤治疗中协同起效,这为靶免联合治疗提供了理论基础。