蛋白质与蛋白质之间的异常作用往往会引发疾病,如癌症。研究表明,在蛋白质相互作用的界面中经常遇见α螺旋的二级结构。开发具有α螺旋的构象限制性多肽已经成为干预蛋白质-蛋白质相互作用的重要策略。α螺旋的构象限制性多肽可以通过多种方式进行构建。我们课题组前期开发了一种效率高、灵活性好的N末端螺旋成核策略,主要通过对多肽N端的硫醇双烷基化形成硫醚键进而得到单匝、双匝、三匝的α螺旋构象限制肽。本论文的核心是利用N末端螺旋成核策略发展调控Hippo通路的大环多肽。Hippo信号通路的失调,与多种癌症的发生发展密不可分。最新的研究发现了一条具有α螺旋结构的构象限制肽SHAP,可以用于调节Hippo通路。SHAP通过破坏含有STRN3的PP2A全酶复合物的形成,重新激活该通路中肿瘤抑制因子活性,从而抑制或杀死胃癌细胞。然而,该肽的酶学稳定性及抑制活性还有待提升。本课题主要利用前期发明的N末端螺旋成核策略,对具有生物学活性的SHAP进行结构的优化,以期开发出生物学活性更好的构象限制肽。通过结构优化,我们发现了一批较高螺旋含量的环肽,其稳定性与抑制活性得到了提升。更为惊喜的是,我们开发出了一条高效双环肽SHAP-27,其在HGC-27细胞的细胞生长和克隆形成存活方面显示出比SHAP肽更高的抑制活性,其稳定性也优于SHAP。该研究表明N末端螺旋成核策略方法的生物学应用前景。综上所述,本论文主要是利用N末端螺旋成核策略方法对SHAP进行结构优化,使其酶学稳定性和生物活性及成药性得到显著增加,为靶向Hippo通路的提供一个具有潜力的多肽药物候选分子。