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目的: 获得IRS-1表达缺失小鼠，研究IRS-1基因缺失小鼠表型、血糖调节能力及胰岛素敏感性、进食量、骨密度等的变化，并利用IRS-1-/-小鼠模型探讨IRS-2是否对IRS-1的缺失产生代偿及其可能的机制。 方法: 1.从Jackson Laboratory引进自发性突变致全身IRS-1基因表达缺失的杂合子小鼠，通过杂交及基因鉴定获得IRS-1-/-小鼠，比较IRS-1+/+、IRS-1+/-、IRS-1-/-三种基因型小鼠体重、血糖、进食量及运动量等的差异，microCT骨小梁三维重建分析比较1月龄及1年龄IRS-1-/-小鼠骨微结构变化。 2.以骨代谢相关PCR array、脂肪形成相关PCR array检测IRS-1-/-小鼠表达显著差异的骨代谢及脂肪形成相关指标，结合miRNA芯片表达谱，找出有明显差异的miRNA及其对应的靶基因。 结果: 1.成功获得三种基因型小鼠，同时发现IRS-1-/-小鼠体型瘦小，约为同窝野生型小鼠的40％-60％，生长发育迟缓，血糖正常，存在胰岛素抵抗，进食量及活动量增加，皮下脂肪含量少，1月龄IRS-1-/-小鼠骨密度下降明显，1年龄IRS-1-/-小鼠骨密度较野生型升高。 2.PCR array示IRS-1-/-小鼠部分脂肪形成相关基因显著下调，骨代谢相关基因显著上调;miRNA表达谱分析表明:在IRS-1-/-中有34个miRNA表达上调，18个miRNA表达下调，其中miR-33表达明显下调，其靶分子为IRS-2;而胰岛素信号通路的关键分子PI3K的表达呈现出组织多样性，在肝脏、小肠等组织中表达降低，而在肌肉、脂肪、下丘脑中反而升高，IRS-2在肌肉中表达也升高。 结论: 1.我们成功获得了自发性突变致IRS-1基因表达缺失小鼠。IRS-1缺失使胰岛素敏感性降低，皮下及内脏脂肪明显减少，1月龄纯合子小鼠骨密度下降，而1年龄纯合子小鼠骨密度增加。 2.IRS-1信号通路缺失可由miR-33介导的IRS-2信号通路代偿。