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研究目的:Ⅱ型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus,T2DM）是一种由胰腺β细胞功能障碍和外周器官胰岛素抵抗联合引起的与年龄和生活方式相关代谢疾病,影响身体多器官和组织。体育锻炼一直被认为对慢性疾病如糖尿病患者具有重要的健康效益。与此同时,p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK）信号通路的激活与肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发病机制也有一定相关性。因此我们探究糖尿病状态下运动是否能够通过抑制p38 MAPK相关通路发挥治疗作用。研究方法:48只健康SD（Sprague Dawley,SD）大鼠适应性喂养两周后随机分组,12只喂养基础饲料,36只喂养高糖高脂饲料。八周高糖高脂饲料喂养后的大鼠过夜禁食,腹腔注射1%链脲佐菌素STZ溶液（30 mg/kg）,注射后的第14天过夜禁食后空腹血糖≥16.7 mmol/L即造模成功,并随机分为四组:糖尿病对照组（DM）、腹腔注射p38抑制剂SB203580的糖尿病大鼠组（DY）、游泳干预的糖尿病大鼠组（DE）、药物注射和游泳干预的大鼠组（DYE）。此外,基础饲料喂养的大鼠随机分为正常对照组组（NC）与注射p38抑制剂SB203580组（NY）。运动方案为不负重游泳训练,总共8周,一周五次,每次90分钟。p38抑制剂注射剂量为2 mg/kg体重,相应对照组注射等体积生理盐水,干预期间实时监测大鼠血糖体重等情况。八周干预结束后将大鼠麻醉处死取新鲜肝脏组织进行拍照和称重,;检测组织匀浆中超氧化物歧化酶活力（Superoxide dismutase,SOD）和丙二醛（Malondialdehyde,MDA）含量评估肝细胞抗氧化系统状态;检测组织中谷丙转氨酶和谷草转氨酶活力评估肝细胞破坏程度;制作新鲜组织石蜡切片进行苏木素-伊红（Hematoxylin-Eosin,HE）染色和TUNEL（Td T-mediated d UTP Nick-End Labeling）染色分别观察大鼠肝脏细胞的形态及细胞凋亡情况;提取组织中总RNA及总蛋白进行实时荧光定量分析（q RT-PCR）和蛋白免疫印迹（WB）法检测特定基因表达和蛋白表达情况。研究结果:与正常对照组大鼠相比,糖尿病大鼠精神萎靡,懒惰喜睡,生长缓慢,体重明显下降（p＜0.001）,血糖显著升高（p＜0.001）,肝指数增加（p＜0.001）;HE染色显示糖尿病大鼠肝小叶结构紊乱,排列不规则,细胞浆内出现脂肪空泡;TUNEL染色显示糖尿病大鼠肝细胞发生凋亡;肝脏组织匀浆生化检测显示肝脏抗氧化系统SOD水平降低（p＜0.01）,MDA显著增加（p＜0.001）,谷丙转氨酶（Alanine aminotransferase,ALT）和谷草转氨酶（Aspartate aminotransferase,AST）均升高（p＜0.01,p＜0.001）。游泳干预可以稳定的降低大鼠血糖（p＜0.01）。两种干预方式分别可以改善肝细胞微观结构并减少细胞凋亡的比例,降低肝脏组织内ALT和MDA的水平（p＜0.05,p＜0.01）,运动还增强肝脏组织SOD活性（p＜0.05）。然而,注射p38抑制剂SB203580和联合干预组均可一定程度上降低糖尿病大鼠的空腹血糖,但无统计学意义;细胞状态相较糖尿病模型组有所改善;TUNEL荧光染色显示相较糖尿病模型组凋亡率有所降低;与模型组相比,ALT/AST/SOD水平没有显著性差异,但有效的降低MDA的水平（p＜0.01,p＜0.51）。qRT-PCR检测各组大鼠肝脏细胞内p38相关基因（P38/Atf2）、炎症相关基因（Il-6/P65）和胰岛素相关基因（Irs1/Pi3k/Akt2/Glut2）和WB检测p-p38Thr180/Tyr182及总p38蛋白、p-AktThr473及总Akt蛋白、细胞凋亡通路（Bcl-2,Bax,BNIP3,cleaved caspase3,caspase3）和细胞自噬相关蛋白（Atg7,Beclin1,p62,LC3-Ⅱ）表达量发现:注射抑制剂几乎完全抑制糖尿病大鼠肝脏p38α磷酸化水平,但对p38 m RNA转录水平没有显著影响;游泳运动也在蛋白水平阻止了部分p38α磷酸化;联合干预则可能触发反馈机制导致p38α磷酸化未显著改变。随后我们通过p38 MAPK相关的信号通路基因与蛋白表达发现运动可以通过p38依赖的方式激活细胞自噬、胰岛素信号通路并同时抑制细胞凋亡和过度的炎症反应产生。研究结论:证实p38 MAPK通路在成功构建的Ⅱ型糖尿病大鼠肝脏中过度激活,而注射p38抑制剂SB203580和游泳运动可以有效的降低p38 MAPK通路的激活。游泳运动相较于单纯注射p38抑制剂和联合干预可以更有效的改善糖尿病大鼠肝脏的稳态。最后,我们证实游泳运动可以通过抑制p38 MAPK信号通路恢复肝细胞自噬和胰岛素敏感性并抑制细胞凋亡和炎症反应,从而促进肝细胞存活。