【摘 要】
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目的非综合征型唇腭裂是一类常见的先天性疾病,其病因复杂,涉及遗传、环境等多方面因素。目前对其易感基因位点的定位、筛选仍是研究难点。本研究拟通过二代测序筛选突变位点并验证,旨在探讨与NSCL/P发病相关的突变基因位点。方法收集2016年1月-2021年12月就诊于宁夏医科大学总医院口腔颌面外科的唇腭裂患儿及其父母的外周血样本共258例。基于BGISEQ-500平台,首先对一例包含三例患者的7人大家系
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目的非综合征型唇腭裂是一类常见的先天性疾病,其病因复杂,涉及遗传、环境等多方面因素。目前对其易感基因位点的定位、筛选仍是研究难点。本研究拟通过二代测序筛选突变位点并验证,旨在探讨与NSCL/P发病相关的突变基因位点。方法收集2016年1月-2021年12月就诊于宁夏医科大学总医院口腔颌面外科的唇腭裂患儿及其父母的外周血样本共258例。基于BGISEQ-500平台,首先对一例包含三例患者的7人大家系样本进行全基因组测序并对所得数据进行质控、比对及碱基质量值校正;之后对相关变异进行检测和过滤,最后基于IMPACT值与SIFT、PolyPhen2等致病性变异筛选候选突变位点。使用高通量测序技术对突变位点进行基因分型,对符合哈德温伯格平衡的位点利用Haploview 4.1软件进行基于257例三人核心家系样本的传递不平衡检验、连锁不平衡分析,之后运用Sanger测序技术对具有统计学意义的突变位点进行验证。最后运用3DSNP、RegulomeDB、HaploReg、MalaCards、MGI、DECIPHER、TargetScan、miRDB数据库及 Funrich软件对具有统计学意义的位点进行生物信息学分析。结果全基因组测序后筛选得出CACNA1S、IGFN1、FAIM3、CR1L、SETD5、CDC20B等22个基因上的23个位点,哈德温伯格平衡检验结果显示23个候选位点均符合H-W平衡;传递不平衡检验结果提示SETD5 rs200143538（P=0.0114）、CDC20B基因上的rs200204975（P=0.0047）具有统计学意义;连锁不平衡结果提示候选位点间均无连锁不平衡;Sanger测序结果与全基因组测序结果一致。生物信息学分析结果:三维互作及染色质状态分析:（1）与rs200143538三维互作的基因包括SETD5、SETD5-AS1、THUMPD3;三维互作的 SNP 为 rs144590696;rs200143538 在 126 种器官组织或细胞系中处于强转录区域。（2）与rs200204975三维互作的基因包括ESM1、GPX8、GZMA、GZMK;rs200204975在96种器官组织或细胞系中处于沉默子区域。功能注释分析结果:（1）rs200143538与rs144590696高度连锁,同处一个LD Block;与SETD5相关的疾病表型可能有唇裂、单纯腭裂、面部形态异常、智力缺陷等。（2）rs200204975与rs139672950、rs6887819高度连锁,同处一个LD Block;与CDC20B相关的疾病表型可能有卵巢癌、乳腺癌、内稳态/代谢、面部形态异常、智力缺陷等。靶向miRNA预测分析结果:（1）hsa-miR-92b-3p、hsa-miR-92a-3p、hsa-miR-32-5p、hsa-miR-363-3p、hsa-miR-367-3p 可能为 SETD5 的靶向 miRNA。（2）hsa-miR-205-5p、hsa-miR378 家族可能为 CDC20B 的靶向 miRNA。结论 SETD5 基因上的 rs200143538、CDC20B 基因上的 rs200204975与非综合征型唇腭裂的发病相关;hsa-miR-92b-3p、hsa-miR-92a-3p、hsa-miR-32-5p、hsa-miR-363-3p、hsa-miR-367-3p、hsa-miR-205-5p、hsa-miR378家族可能为它们的靶向miRNA。
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