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选择性剪接是基因表达的重要调控机制。选择性剪接因子通过调控基因剪接异构体间的相对表达，间接影响了包括凋亡在内的多种重要的细胞生物学事件。因此，肿瘤中选择性剪接因子的异常表达是肿瘤发生发展的重要因素。对于选择性剪接因子的深入研究有助于新的抗肿瘤药物的研发，并加深人们对肿瘤生物学过程背后的分子机制的了解。 本研究所关注的多聚嘧啶结合蛋白3(polypyrymidine tract binding protein3，PTBP3)是hnRNP家族剪接因子PTBP1（又称PTB或hnRNPⅠ）的类似物。其在细胞分化和增殖中的功能多有报道，但是在肿瘤中，尤其是胃癌中的生物学作用仍有待进一步的探究。基于此，本研究首先对胃癌病理组织和人胃癌细胞株中PTBP3的表达水平进行考察，发现了PTBP3的高表达是胃癌中的频发现象，且这一异常表达趋势是mRNA水平的。PTBP3的表达与肿瘤的TNM分期相关，随着肿瘤恶性程度的增加，PTBP3的表达水平也随之上升。而在人胃癌细胞株中，低分化的MGC803、BGC823和MKN45细胞中PTBP3的表达水平高于其在高分化细胞AGS与SGC7901中的表达。 进一步，本研究在人胃癌细胞株中对PTBP3所参与的细胞生物学事件及其分子机制进行了探究。通过基于RNA干扰技术的实验方法，本研究发现在胃癌细胞中敲减PTBP3可以激活线粒体凋亡途径并进而诱导细胞凋亡的发生。同时，PTBP3表达的抑制还可以促进肿瘤细胞对于5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)作用的敏感性。深入的分子机制研究发现，PTBP3的敲减可以上调其类似物PTB的表达，从而影响BCL2L1基因pre-mRNA的选择性剪接，促进了该基因促凋亡剪接异构体Bcl-xS的表达，进而诱导了细胞凋亡的发生。另一方面，PTBP3表达的抑制可以上调组蛋白去乙酰化酶6(histonedeacetylase6，HDAC6)的表达，并进而抑制Akt蛋白的磷酸化。HDAC6/Akt通路进一步调控了5-FU作用靶点胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase，TYMS)以及肿瘤多药耐药相关蛋白1(multidrug resistance related protein1，MRP1)、MRP2和p-糖蛋白(p-glycoprotein，p-gp)的表达水平。PTBP3敲减后TYMS的表达下调是细胞对5-FU作用更为敏感的原因，同时也是PTBP3敲减后胃癌细胞周期阻滞于S期的分子机制。 本文的研究同时在三株人胃癌细胞中开展，充分揭示了PTBP3在胃癌细胞凋亡和耐药中的生物学功能及其分子机制，为PTBP3成为胃癌诊断标志物和抗肿瘤药物靶点提供了更多理论依据，也为加深对胃癌病理过程的理解提供了更多思路。