【摘 要】
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研究背景和目的:抑郁症致死率仅次于癌症,将成为第二大疾病,导致人类死亡和残疾。抑郁症患者可出现精神病性症状,持续时间较长且反复发作,严重影响患者正常生活,现在仍未有确切的方法来调控抑郁症。因此,进一步明确抑郁症发生发展机制,寻求更合理治疗方案,从而改善抑郁症,具有重要意义。抑郁症病理生理学特点是抑制大脑γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）能神经、功能和神经化学出现异常,
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研究背景和目的:抑郁症致死率仅次于癌症,将成为第二大疾病,导致人类死亡和残疾。抑郁症患者可出现精神病性症状,持续时间较长且反复发作,严重影响患者正常生活,现在仍未有确切的方法来调控抑郁症。因此,进一步明确抑郁症发生发展机制,寻求更合理治疗方案,从而改善抑郁症,具有重要意义。抑郁症病理生理学特点是抑制大脑γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）能神经、功能和神经化学出现异常,这可能导致伏隔核（Nucleus accumens,NAc）脑区信号完整性退化。NAc区域内有大量GABA能神经元,可接收海马（Hippocampus,HIP）兴奋性神经元投射,形成高度可塑性和驱动性突触。最新研究表明,通过HIP-NAc环路异常神经活动能预测抑郁症发生发展。GABA是大脑中主要抑制性神经递质,在恐惧回路中的作用已得到广泛研究,其中GABA能通路在恐惧获得、储存和消除中起着关键作用。它通过代谢型GABAB类受体（GABABreceptor,GABABR）发挥更持久、更缓慢的作用。研究方法:1、抑郁模型建立并探索HIP和NAc脑区细胞膜GABABR的表达 慢性不可预见性轻度应激（CUMS）成功建立抑郁症模型,时间依赖性采用旷场,强迫游泳,糖水偏好和体重测量等实验方法检测大鼠行为改变,采用细胞组分分离和蛋白免疫印迹实验方法检测HIP和NAc脑区细胞膜GABABR表达变化。2、明确GABABR信号通路影响抑郁症的发生发展 GABABR激动剂Baclofen干预,采用以上相同实验方法进行行为学检测及HIP和NAc脑区细胞膜GABABR的表达变化;3、在抑郁症发生发展中探索细胞膜CaMKIIα表达及其调节GABAB1R磷酸化水平 抑郁症发生发展以及GABABR激动剂干预抑郁症发生发展过程中,蛋白免疫印迹检测HIP和NAc脑区细胞膜GABAB1R和CaMKIIα表达,免疫共沉淀检测HIP和NAc脑区CaMKIIα结合GABAB1R水平、GABAB1R磷酸水平。研究结果:1、慢性不可预见性轻度应激（CUMS）成功建立抑郁症模型,CUMS处理后7d,14d和21d,大鼠呈时间依赖性表现出抑郁样和焦虑样行为。进一步实验证实,CUMS抑郁大鼠HIP和NAc脑区细胞膜GABABR表达明显下降。2、GABABR激动剂通过恢复HIP和NAc细胞膜GABABR表达水平,改善CUMS大鼠抑郁样和焦虑样行为出现;3、抑郁症发生发展过程中,HIP脑区增加细胞膜CaMKIIα表达水平,降低CaMKIIα结合的GABAB1R水平,促进GABAB1R磷酸化水平升高。相反,在GABABR激动剂干预抑郁症发生发展过程中,HIP脑区通过抑制CaMKIIα表达,增加CaMKIIα结合GABAB1R水平,抑制GABAB1R磷酸化。结论:HIP和NAc脑区细胞膜上GABABR表达下降与慢性不可预见性应激诱导抑郁症发生发展密切相关;HIP脑区通过增加的CaMKIIα促进GABAB1R磷酸化降低细胞膜GABABR稳定表达。
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