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女性体细胞组织是由来自父系、母系两类细胞构成的嵌合体,部分细胞中父本X染色体有活性,其余细胞中母本X染色体有活性。理论上,有活性的父本X染色体连锁基因与有活性的母本X染色体连锁基因的数量应为1：1,如这一比率发生显著偏差,称为X染色体失活偏移(skewed X-chromosomeinactivation, SXCI)。 SXCI的发生可能是随机的偶然事件,可能是遗传使然,也可能是生长发育过程中二次选择的结果。业已证实,SXCI的发生率随着年龄的增大而升高,血细胞SXCI与女性卵巢癌、乳腺癌、食管癌以及一些自身免疫性疾病等相关。甲状腺乳头状癌逐年高发,女性发病率明显高于男性,但是,女性甲状腺乳头状癌的预后普遍优于男性患者,迄今为止,甲状腺乳头状癌的确切病因及发病机制尚不明确,可能与雌激素水平、放射线接触、吸烟饮酒、碘摄入过多以及遗传等多种因素有关。治疗以外科手术为主,但是,手术的范围以及干预的时机目前争议很大,近数十年来,甲状腺癌的总体死亡率一直保持在0.5/10万左右。本课题拟在明确甲状腺乳头状癌组织中与外周血SXCI的相关性基础上,通过大样本检测女性甲状腺乳头状癌患者血细胞SXCI发生情况,分析SXCI与女性甲状腺乳头状癌发生的关系,并进一步探讨SXCI与甲状腺微小癌、甲状腺淋巴转移之间的关系,为甲状腺癌的病因学研究及个体化治疗提供线索。本研究采集了1180例女性甲状腺乳头状癌患者的外周血标本,49例女性甲状腺乳头状癌组织标本以及1000例健康女性的外周血标本,提取基因组DNA,经HpaⅡ酶消化后,扩增AR基因,产物经变性聚丙烯酰胺凝胶电泳,银染显示结果,比较HpaⅡ酶消化前后AR基因扩增产物的强度差异,计算其校正比值(CR)。结果：(1)48对甲状腺乳头状癌组织标本和外周血标本中,二者的XCI值高度相关(n=48,r=0.57,P<0.01)。(2)以CR≥3作为SXCI的判断标准,女性甲状腺乳头状癌的SXCI的总发生率明显高于健康女性,分别为22.0%(243/1107)和13.1%(118/902)(P=0.002)；以CR≥10作为SXCI的判断标准,SXCI的发生率分别为6.4%(71/1107)和4.8%(43/902)(P=0.19),差异无统计学意义。(3)无论以CR≥3或者CR≥10为标准,年龄≤45岁的女性甲状腺乳头状癌患者的SXCI的发生率均明显高于相应的健康对照组,而在年龄>45岁年龄段,女性甲状腺乳头状甲状腺癌患者的SXCI的发生率均与相应的健康对照组无显著性差异。(4)以CR≥3为标准时,女性甲状腺微小乳头状癌SXCI的发生率为31.8%,明显高于女性甲状腺非微小乳头状癌的19.6%,以CR≥10为标准时二者无显著差异。(5)无论以CR≥3或者CR≥10为标准,女性甲状腺乳头状癌伴颈淋巴结转移组SXCI的发生率与不伴颈淋巴结转移组之间均无显著性差异。结论：(1)年轻女性(年龄≤5岁)甲状腺乳头状癌外周血细胞的SXCI的发生率明显高于健康女性,但是随着年龄的增大(>45岁),SXCI的发生率与健康女性无明显差异,这提示,SXCI与年轻女性甲状腺乳头状癌的发生相关,发生SXCI的年轻女性患甲状腺乳头状癌的风险可能增高。(2)女性甲状腺微小乳头状癌SXCI的发生率明显高于女性甲状腺非微小乳头状癌,但二者的发生率均高于同年龄匹配的健康女性,这说明,总体而言,SXCI的发生可能将导致甲状腺乳头状癌的发生,但这些女性患者更多将形成甲状腺微小乳头状癌。(3)发生SXCI与甲状腺女性甲状腺乳头状癌是否形成颈淋巴结转移可能无关。IL-21主要由活化的CD4十T细胞、NK T细胞和Th17细胞产生,其受体属Ⅰ型细胞因子受体家族成员之一,具有共同的γ链受体,即γc。IL-21对机体的细胞免疫和体液免疫均具有广泛的调节作用。几项研究已经表明,IL-21基因的多态性与许多恶性肿瘤相关联。我们采用病例对照分析进行评估IL-21基因五个单核苷酸多态性(rs12508721C> T,rs907715G>,rs13143866G>,rs2221903A>G和rs4833837A>G)与甲状腺乳头状癌患病风险之间的关联。此外,对于rs12508721C>T基因型,我们更进一步进行了一些探索。结果：携带IL-21rs12508721CT基因型的甲状腺乳头状癌易感性明显降低(OR=0.72;95%CI=0.57-0.94)(P=0.01),携带IL-21rs12508721TT基因型甲状腺乳头状癌易感性降低更显著(OR=0.56；95%CI=0.41-0.87)(P=0.0006),其他4种基因型在健康对照组与甲状腺乳头状癌组之间无显著性差异。此外,我们对健康对照组外周血单核细胞实时定量PCR和外周血清ELISA分析表明,rs12508721T等位基因的出现,将导致IL-21的高表达。结论：IL-21基因的rs12508721多态可能是甲状腺乳头状癌发生发展过程起到遗传修饰的作用。