随着人类寿命的延长和人口的迅速老龄化,老年性痴呆已经成为全球重点公众健康问题,给社会带来了巨大的经济负担。中医理论认为痴呆是一种以本虚标实为特征的老年常见疾病,其标实在于痰浊、瘀血蒙蔽脑窍,闭阻脑络,最终导致认知障碍,本虚总言之为气的不足。而现代药理学研究认为痴呆的原因可能是机体衰老和氧自由基清除能力降低引发了大脑功能退化和神经细胞损伤,进而导致痴呆的发生。传统中药人参作为补益要药,不仅具有补血益气、提高免疫力等功效,并且在消炎、抗氧化、保护神经细胞等方面疗效显著。因此,人参被认为是一种治疗老年性痴呆的潜在药物。但是,由于人参成分复杂,且可能存在不同组分间的相互作用,致使其物质基础及作用机制尚不明确,限制了其应用。基于此,本研究针对老年性痴呆发病特点和机制,建立了兼具气虚证候和痴呆病理状态的气虚型痴呆大鼠模型,以人参主要药效组分人参总皂苷和人参总多糖为研究对象,一方面利用药效学、代谢组学、肠道微生物基因组学等方法,系统性地探究人参各活性组分对气虚型痴呆大鼠的药效及作用机制;另一方面,利用靶向网络药理学和药动学-药效学关联分析方法对其作用机制进行深入验证,并初步阐释其药效物质基础。本文主要研究工作为:1.气虚型痴呆大鼠模型的建立及评价通过联合给予三氯化铝（AlCl3）和D-半乳糖（D-Gal）并结合力竭游泳建立了气虚型痴呆大鼠模型,并从气虚相关指标（血清生化指标、血常规、免疫器官指数、耐力、体重、排泄物、体征外观等）和痴呆相关指标（行为学、组织病理学、脑组织生化指标等）双重角度对模型进行了评价,结果表明该气虚型痴呆大鼠模型成功地复制了气虚和痴呆的病理生理状态,可用于后续研究。此外,尿液代谢组学研究进一步表明,与神经递质和机体能量代谢密切相关的苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸代谢、牛磺酸和次牛磺酸代谢、TCA循环和嘧啶代谢等相关通路与气虚型痴呆密切相关。2.人参各组分治疗气虚型痴呆大鼠的药效评价从气虚相关指标和痴呆相关指标双重角度评估了人参各活性组分的药效作用。结果发现,各给药治疗组均显示出了一定的治疗效果。在改善气虚型痴呆大鼠的空间认知和学习能力方面,除人参总皂苷+人参总多糖（1:1）混合组外,其余各组均具有较显著的效果。在改善痴呆相关病理状态方面,人参总皂苷和人参总多糖不仅能够有效地保护神经元细胞、缓解蛋白沉积和过度磷酸化、抑制胶质细胞的应激表达、抑制神经毒性物质产生,还能够修复脑组织内的氧化应激损伤、胆碱能缺陷,从而达到提高空间学习和记忆能力的治疗作用,其中人参总皂苷的效果更为显著。在改善气虚指标方面,人参总皂苷和人参总多糖可通过调节免疫球蛋白、提高血细胞活力、增加体重和免疫器官质量,达到增强耐力、调节机体炎症的效果,对于提高气虚型痴呆大鼠的免疫能力有显著的疗效,其中人参总多糖的效果更为显著。以上药效在人参水提物中体现出了较好的综合治疗效果。在整体疗效方面,人参总皂苷和人参总多糖未体现出协同作用,但是在修复氧化应激方面体现出了二者的协同作用。3.基于代谢组学研究人参各组分治疗气虚型痴呆大鼠的作用机制基于UPLC-Q-TOF-MSE（超高效液相色谱-四级杆飞行时间质谱）技术对各组大鼠尿液、粪便和血清样本的代谢轮廓进行采集,构建代谢通路扰动图。根据人参各活性组分对14条代谢通路中差异性内源性代谢物的调节作用可以发现,人参总皂苷和人参总多糖通过影响色氨酸代谢、苯丙氨酸和酪氨酸代谢等通路,促进相关代谢通路产生能够保护神经的物质或前体化合物,形成神经保护作用;并通过影响胆汁酸生物合成、花生四烯酸代谢、脂肪酸生物合成和代谢等通路发挥抗炎活性,修复氧化应激损伤。且人参水提物和人参总皂苷+人参总多糖混合物在以上通路中也具有综合的调节作用。4.人参各组分通过微生物-肠-脑轴治疗气虚型痴呆大鼠的作用机制将各组大鼠的行为学指标、脑组织生化指标、差异性内源性代谢物的靶向定量结果与肠道菌群建立相关性分析。结果发现,人参各活性组分能够回调气虚型痴呆大鼠体内神经递质、胆汁酸、不饱和脂肪酸的异常值,并调节失衡的肠道菌群。结合相关性分析结果可知,人参总皂苷和人参总多糖通过作用于微生物-肠-脑轴双向通讯系统,在气虚型痴呆大鼠体内与肠道菌群发生相互作用,调节大脑代谢活动、调控神经递质代谢紊乱、增强气虚型痴呆大鼠的抗炎能力、清除氧自由基、降低神经毒性,修复受损的脑神经,保护神经细胞。其中,人参水提物具有良好的调节神经递质、胆汁酸、不饱和脂肪酸和肠道菌群的效果;人参总皂苷+人参总多糖（1:1）混合物不仅具有调节以上指标的效果,还能够协同作用于调节牛磺酸、去甲肾上腺素、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸。5.人参皂苷治疗气虚型痴呆大鼠的药动学和药效学关联分析利用靶向网络药理学方法,建立入血成分-疾病靶点-信号通路网络图。推测人参皂苷中治疗气虚型痴呆大鼠的药效成分通过作用于VEGFA、FGF2、IL2、AKT1、MAPK1、MAPK8、MAPK14等靶点介入MAPK、PI3K-Akt、TNF等信号通路上发挥调节作用。通过监测人参皂苷药效成分与差异性内源性代谢物的动态变化和构建的关联性分析结果可知,Ginsenoside Rb2、Ginsenoside Rc、Ginsenoside Re不仅在气虚型痴呆大鼠模型体内具有较好的药物吸收度和利用率,并且能够在给药48小时内恢复熊去氧胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、花生四烯酸的异常值;而人参皂苷各药效成分对于其它内源性代谢物也具有一定的调节作用,体现了人参皂苷通过多靶点调节神经递质、胆汁酸、不饱和脂肪酸的代谢异常,修复受损神经、激活免疫系统的作用机制。以上实验结果系统地阐释了人参皂苷治疗气虚型痴呆大鼠的药效物质基础和作用机制。综上所述,本论文利用AlCl3和D-Gal联合给药结合力竭游泳建立了气虚型痴呆大鼠模型,并通过多指标对模型进行了评价;以尿液、粪便和血清样本为研究对象,通过代谢组学和肠道菌群基因组学研究发现,人参可通过作用于微生物-肠-脑轴的双向通讯保护神经细胞、修复氧化应激损伤、增强机体免疫能力;利用靶向网络药理学建立了入血成分-疾病靶点-信号通路网络图,通过监测人参皂苷药效成分与差异性内源性代谢物含量的动态变化并建立关联性分析,找到人参皂苷治疗气虚型痴呆大鼠的关键作用靶点和信号通路并初步阐释了其药效物质基础。本研究结合中医理论和现代分析技术手段,对人参治疗气虚型痴呆大鼠的药效及作用机制进行了深入、系统地研究,不仅全面阐释了人参治疗气虚型痴呆的药效及多靶点协同作用机制,同时也为中药作用机制的系统性研究提供了有效的方法学借鉴。