在临床试验过程中，由于伦理道德及经济原因，经常需要对累积资料定期进行期中分析以监测处理组间效应。对同一资料进行重复显著性检验时，必须对每次期中分析时的检验水准进行校正，以保持试验犯Ⅰ类错误的概率为预先指定的水准。成组序贯设计是一种较实用且恰当的期中分析方法，本研究在回顾、比较已有期中分析方法的基础上，在国内医学统计界首次比较系统的研究了成组序贯Ⅰ类错误率损耗函数期中分析方法及其在临床试验中的应用，探讨了临床试验中多处理组及多终点期中分析方法。 主要解决以下问题： 1、概要回顾了成组序贯设计期中分析方法的起源、发展及其应用，介绍了成组序贯Ⅰ类错误率损耗函数期中分析方法的基本原理，给出了几种常用的Ⅰ类错误损耗函数，介绍了该法在各种常见临床资料中的应用，包括生存资料和纵向研究重复测量资料。 2、回顾了临床试验中常用的几种随机过程：E过程、S过程和Z过程；强调了布朗运动过程的重要性，阐明了临床试验控制与成组序贯分析理论的关系，在此基础上通过迭代计算期中分析检验界值。 3、信息与信息比：期中分析中的信息有两个重要作用，一是计算每次分析时损耗的Ⅰ类错误率，二是计算序贯检验统计量间的相关性；应用α损耗函数进行期中分析的关键是每次分析时的信息比。信息取决于不同的临床试验资料类型，给出了以下几种常见临床资料(计量资料、计数资料、生存资料、重复测量资料)信息及信息比的计算公式；对于后两种资料类型，实际工作中常利用信息比的估计值，且同时利用两种信息尺度。 4、序贯检验统计量：给出了不同类型临床资料检验统计量计算公 第四军医大学博士学位论文 一 式，不同类型临床资料成组序贯标准化检验统计量序歹．］k。，，乙Z 具有相同的典型联合分布形式，服从多变量正态分布，其检验参数0 的信息水平为V。，I。I，利用该分布可以简化成组序贯检验计算过程。 5、样本例数及效能估计：样本例数估计是临床试验设计中的一个 重要组成部分，成组序贯Score检验统计量与布朗运动过程具有相同的 离散结构，移动参数为；；给出了不同类型临床资料样本例数计算公式； 另外，由于固定样本设计与成组序贯设计最大样本数都与’／…有关， 故也可在求得固定样本设计最大样本数的基础上，利用样本比计算成组 序贯设计所需最大样本数；本文给出了不同 a损耗函数移动参数专及样 本比R的值，以方便临床试验工作者使用。 6、多终点、多处理组期中分折：临床试验实际工作中，除了重复 显著性检验这一多元性问题外，常涉及多终点及多处理组这两个多元性 问题，本文将以上两个多元性问题与期中分析相结合，讨论了不同的多 终点、多处理组期中分析方法，给出了各种方法检验界值便查表，便于 实际应用。 7、本文对所搜集的4份临床试验资料利用S＊S统计软件编程计算 检验统计量，利用期中分析专用软件计算试验所需样本数及每次分析时 的名义检验水准和界值，说明成组序贯a损耗函数期中分析方法在临床 试验中具有广泛的适用性。本研究还介绍了进行成组序贯设计期中分析 的统计软件，简化了期中分析界值计算过程，为期中分析方法在临床试 验中的应用和推广提供了有效的工具。