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阿尔兹海默症(Alzheimer disease, AD)是最为常见的中枢神经系统疾病,临床上治疗AD的药物常起缓解作用但不能真正治愈。研究证明presenilin1(PS1)和presenilin2(PS2)基因的突变是早发性AD的致病原因之一。PS作为γ-分泌酶的组成成分,其正常功能之一是参与β-amyloid precursor protein (β-APP)的剪切。PS突变将引起APP异常剪切进而导致Aβ42大量沉积和神经元凋亡,这就是所谓早发性AD的PS毒性功能获得(gain of function)病理学假说。在PS1、PS2条件性双敲(PS conditional knock out, PS cDKO)的小鼠中,出现了与AD相似的神经退行性症状如脑室扩大和神经元凋亡,但并不伴随着Aβ沉积,这就是所谓早发性AD的PS功能缺失(loss of function)病理学假说。我们前期研究发现,cDKO鼠神经元线粒体的功能和形态异常,表现为膜电位的改变、嵴的破裂和融合蛋白optic atrophy typel (OPA1)的表达量下调等,提示我们PS缺失有可能启动线粒体凋亡信号途径进而导致神经元凋亡、神经退化和认知功能下降等。有研究证实了抗凋亡蛋白presenilins-associated rhomboid-like (PARL)调控着线粒体膜蛋白OPA1的剪切,从而调控嵴的结构和细胞色素C的释放。本研究通过构建并研究PSl稳定干扰(即PS功能缺失)的SH-SY5Y细胞模型,发现PARL与OPA1在RNA水平和蛋白水平均表达下调,并伴随线粒体中细胞色素c释放,pre-caspase3表达下调且激活型caspase3表达升高及凋亡活化体增加等细胞凋亡现象。而在PS1缺失的细胞模型中过表达PARL后,OPA1的下调随之恢复到正常水平,下游凋亡因子的表达和凋亡现象都出现显著的减弱或逆转。而PARL单独过表达并不改变PS1和()PA1的表达水平,也无细胞凋亡现象发生。结果提示我们：PSl缺失会致使PARL的表达下调,进而降低了OPA1的表达并开启线粒体凋亡通路；因此,在PS功能缺失状态下,PARL在线粒体凋亡通路中起着关键的调控作用。本研究为深入了解“PS功能缺失”与早老性神经变性的相互作用关系提供了重要的分子基础,也为PARL作为PS功能缺失导致的退行性神经病变的分子靶标提供了初步理论依据。