目的：　　稀土元素(rare earth element，REE)包括元素周期表中原子序数57～71的15个镧系元素(Lanthanide)，以及性质与它们相近的钪和钇。近20年来，稀土技术在我国得到了迅速推广，涉及冶金、石油、化工、轻纺、医药、农业等数十个行业，也使稀土大量进入环境与食物链中，被生物体摄取而影响生态环境及人类的健康，已引起了众多学者的关注。稀土元素可以通过血脑屏障，过量蓄积具有神经毒性，居住于稀土矿区的儿童在智商、学习记忆能力、注意力和推理能力等方面均较对照区儿童明显低下。由于REE在环境介质中的不可降解性及其在脑组织中较强的蓄积性，即使每日摄入量较低，但在长期接触后仍有可能积累到有害效应水平。目前，REE影响智力发育和认知功能的机制不清。　　镧属于轻稀土元素，在17个稀土元素当中，镧元素最活泼。镧及其化合物广泛用于多种行业及领域，镧也是食品及自然界中含量较多的REE，可通过蔬菜、粮食等农副产品，通过食物链进入人体。人体长期接触镧可被吸收及在各器官蓄积，可导致神经、消化、生殖、免疫及内分泌多系统毒性。镧在脑中的蓄积性较强，因此镧常用于研究REE的神经毒性。目前，镧神经毒性的相关研究较少，其确切机制还不明。NMDAR与学习记忆功能密切相关，D-丝氨酸代谢及功能异常可导致NMDAR过度激活或低功，其中促进NMDAR诱发的兴奋性毒性是其主要病理过程;NMDAR-NO-cGMP途径是研究NMDAR介导的神经兴奋性毒性常用方法，目前有关镧对仔鼠海马D-丝氨酸-NMDAR-NO途径影响的研究，尚未见报道。　　本研究通过对子代大鼠在胚胎期至断乳后一个月期间进行氯化镧(Lanthanum chloride，LaCl3)染毒，建立亚慢性LaCl3暴露致学习记忆能力受损的动物模型，运用神经行为学、组织病理学、生物化学、分子生物学和免疫组织化学等多种技术手段，明确镧对仔鼠海马D-丝氨酸-NMDAR-NO途径的影响及上述途径的变化与镧致神经行为学、脑组织病理学改变之间的关系，从分子水平探讨镧损害学习记忆能力的机制，为深入阐明镧的神经毒作用机制，有效防治镧中毒，促进合理使用稀土资源提供基础资料与科学参考。　　方法：　　由中国医科大学实验动物中心提供的实验用雄性Wistar大鼠30只，雌性Wistar大鼠60只，体重260±10g。实验动物室温度为17～23℃，相应湿度45～55％，动物饲料由实验动物中心提供。随机将雌鼠分为对照组（饮用蒸馏水）、低剂量染镧组（饮用含0.25％ LaCl3的蒸馏水溶液）、中剂量染镧组（饮用含0.5％ LaCl3的蒸馏水溶液）和高剂量染镧组（饮用含1.0％LaCl3的蒸馏水溶液），每组15只动物。雌雄大鼠按1∶1同笼进行交配，次日晨于托盘发现阴栓或阴道分泌物检查出精子者，记为妊娠0天。子代大鼠在断乳前经由母体血循环和吸吮母乳染镧，断乳后则通过自行饮水摄镧，至断乳后1个月结束，进行各项指标的测定。采用水迷宫、穿梭箱等神经行为学测试方法测定仔鼠的学习记忆能力，采用流式细胞仪观察染镧仔鼠海马神经元的凋亡、坏死情况，应用电子显微镜技术观察仔鼠海马组织神经元超微结构。分光光度计法检测仔鼠海马SR、NO、TNOS、iNOS含量，采用RT-PCR法测定仔鼠海马SR、NMDAR亚基NR1、NR2A、NR2B以及nNOS、iNOS mRNA表达水平，采用Western blot测定仔鼠海马NMDAR亚基NR1、NR2A、NR2B蛋白表达水平，采用免疫组织化学法测定仔鼠海马SR、D-丝氨酸蛋白表达水平，采用Fura-2荧光探针法检测仔鼠海马细胞内Ca2+浓度，酶联免疫法测仔鼠海马cGMP含量。　　结果：　　一、LaCl3对大鼠记忆能力和海马超微结构的影响　　高剂量LaCl3组大鼠海马系数和海马/全脑比值显著低于对照组。水迷宫测试时，低、中剂量LaCl3组仔鼠错误次数和潜伏期显著高于对照组，高剂量LaCl3组仔鼠错误次数和潜伏期显著高于低剂量LaCl3组。穿梭箱测试时，低剂量LaCl3组仔鼠电击次数、电击时间和主动逃避潜伏时间显著高于对照组;中、高剂量LaCl3组仔鼠电击次数、电击时间和主动逃避潜伏时间显著高于低剂量LaCl3组，且高剂量LaCl3组仔鼠电击时间和主动逃避潜伏时间显著高于中剂量LaCl3组。流式细胞仪检测显示低、中剂量LaCl3组仔鼠海马神经细胞凋亡率显著高于对照组，中剂量LaCl3组仔鼠海马神经细胞坏死率显著高于低剂量LaCl3组，高剂量LaCl3组仔鼠海马神经细胞凋亡率和坏死率显著高于中剂量LaCl3组。电子显微镜观察显示，LaCl3染毒组仔鼠海马神经元超微结构受损，海马神经元核仁缩小，核膜局部有断裂、染色质在核膜处聚集、部分细胞质溶解，胞质内存在空泡。　　二、LaCl3对仔鼠海马SR、D-丝氨酸和NMDAR的影响　　低剂量LaCl3组仔鼠海马SR活性、SRmRNA、CA3和DG区SR蛋白表达和CA1、CA3区D-丝氨酸蛋白表达，NMDAR亚基NR1、NR2B mRNA、蛋白表达高于对照组。　　中剂量LaCl3组仔鼠海马SR活性、SRmRNA、CA3区SR蛋白表达，海马各区D-丝氨酸蛋白表达，NMDAR亚基NR1、NR2B mRNA、蛋白表达均高于对照组。并且CA1、DG区SR蛋白表达高于低剂量LaCl3组。　　高剂量LaCl3组仔鼠海马NR1亚基mRNA高于低剂量组;SR活性、mRNA和蛋白表达，D-丝氨酸蛋白表达，NR1亚基蛋白表达，NR2B亚基mRNA和蛋白表达均高于中剂量LaCl3组。　　各组仔鼠海马NR2A亚基mRNA、蛋白表达均无明显差异。　　三、LaCl3对大鼠海马NO、NOS和cGMP的影响　　低中剂量LaCl3组仔鼠海马NO、cGMP含量，细胞内Ca2+浓度，TNOS、cNOS活力、iNOS活力和mRNA表达、nNOSmRNA表达均高于对照组，中剂量LaCl3组仔鼠海马内cGMP含量、细胞内Ca2+浓度、TNOS、iNOS活力及iNOSmRNA表达均高于低剂量LaCl3组，高剂量LaCl3组仔鼠海马内Ca2+、cGMP含量、TNOS、iNOS活力及iNOSmRNA表达高于中剂量LaCl3组。　　结论：　　1、亚慢性LaCl3暴露造成仔鼠的学习记忆能力低下，海马神经细胞凋亡、坏死率增加，超微结构受到损害。　　2、亚慢性镧暴露使仔鼠海马SR的表达与活性升高，促进D-丝氨酸的合成，使NMDAR亚基NR1和NR2B表达增强。　　3、亚慢性LaCl3暴露引起仔鼠海马钙稳态失调，nNOS及iNOS表达增强、活性增高，NO合成及释放增加，cGMP的水平升高。　　4、亚慢性LaCl3暴露损害仔鼠的学习记忆能力，其机制可能与镧促使海马神经细胞SR表达及活性增高，钙稳态失衡，D-丝氨酸-NMDAR-NO信号通路上调途径有关。