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肿瘤是一种普遍存在且死亡率较高的疾病。传统的肿瘤治疗药物没有确定的靶标,因此毒副作用较大,其抗癌效果难以在临床上得到有效发挥。随着分子生物学的发展,靶向型抗癌药物已逐渐取代传统的细胞毒性抗癌药物,越来越受到重视。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是当今研究最热的抗癌靶标之一,研究表明,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的异常会影响组蛋白的乙酰化水平,组蛋白去乙酰化酶的失调与癌症的发生密切相关与肿瘤的产生密切相关。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)可以抑制组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性,进而促进组蛋白的乙酰化,最终抑制癌细胞生长、诱导癌细胞分化及凋亡。所以,开发组蛋白去乙酰化酶抑制剂类抗肿瘤药物极具发展前景。伏利诺他(SAHA)是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂,其已被美国FDA批准用于治疗皮肤T淋巴细胞瘤。首先,本课题对SAHA的合成工艺进行了改良,使用一种简单、高效、环保的方法合成了SAHA。其次,为了得到更高抗肿瘤活性的组蛋白去乙酰酶抑制剂,本课题对SAHA的结构进行了改造,合成了一系列SAHA衍生物。所有化合物均使用氢核磁、碳核磁、质谱确定了结构的正确性。所有化合物通过高效液相色谱进行了纯度分析,纯度大于等于95%。本课题运用计算机辅助药物设计软件,对此类组蛋白去乙酰酶抑制剂的构效关系进行了研究,对合成的新化合物进行了体外抗肿瘤细胞活性的评价,许多化合物显示出了比SAHA更高的抗癌活性,我们挑选了体外抗癌效果最好的化合物B123进行了针对人非小细胞肺癌A549的小鼠体内抗癌活性的评价,结果显示腹腔注射剂量为每天50mg/kg的SAHA组小鼠,肿瘤体积增长抑制率为66%,而剂量为每天25mg/kg的B123组小鼠,肿瘤体积增长抑制率达到90%,明显优于SAHA。B123体内、体外均显示了较好的抗癌活性,拟作为临床前候选药物进一步研究和开发。