目的：阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种常见的与年龄相关的中枢神经系统退行性疾病，以渐进性记忆认知障碍、情感性格及行为改变等为主要的临床表现，其病因及发病机制不详，治疗效果欠佳。随着社会的发展，人口老龄化日趋加剧，AD的患病率逐渐增高。据世界卫生组织推算，到2020年，AD将成为我国疾病负担排名第四位的疾病。因此，提高对AD的认识具有重大的社会意义。多项研究表明，在脑内老年斑（senile plaques，SP）周围及核心可见大量活化的小胶质细胞和星形胶质细胞，而非甾体抗炎药物可减轻胶质细胞的激活从而减少神经元的损伤起到神经保护作用。随着研究的深入，目前多数学者认为，Aβ沉积诱导的炎症反应是导致AD发病的主要机制。如何减轻炎症损伤成为治疗AD的一条重要途径。Toll样受体（Toll like receptors，TLRs）是近年来发现的一类天然免疫受体，其分布十分广泛，可识别并结合某些病原体相关分子的特定结构，通过激活一系列信号转导，导致炎性介质的释放，最终激活获得性免疫系统。研究表明，TLR4在小胶质细胞及神经元中均有所表达，并且在Aβ1-42的诱导下TLR4的表达增加。肿瘤坏死因子受体相关因子6（Tumor necrosis factor receptor associated factor6, TRAF6）是Toll样/白细胞介素-1受体（Toll/IL-1receptor,TIR）超家族重要的接头分子，在TLR4被激活后，其可以直接和白细胞介素受体相关激酶（IRAK）结合，激活NF-κB抑制物的激酶（IKKs），从而激活转录因子NF-κB，使其发生转位入核，作用于相关基因，进而引起一系列炎症细胞的激活及炎症因子的释放从而加重炎症反应。阿托伐他汀钙是胆固醇合成的限速酶，即羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂，可降低甘油三酯，总胆固醇及低密度脂蛋白（LDL）的水平，并且可增加高密度脂蛋白（HDL）的含量，是临床常用的降低血脂的药物之一。多项研究表明，阿托伐他汀钙除可降低血脂之外，还有抑制炎症反应，抗氧化应激，调节免疫等作用。随着其在神经退行性疾病中研究的不断深入，有研究表明长期应用阿托伐他汀钙可改善AD模型大鼠的学习记忆能力，并可减少海马区IL-1β，IL-6和TNF-α的水平，从而起到神经保护作用。阿托伐他汀钙能否通过下调TLR4，TRAF6及NF-κB的表达从而产生神经保护作用有待进一步的研究。本实验通过向大鼠双侧海马区注射Aβ1-42建立阿尔茨海默病模型，观察大鼠行为学的改变以及TLR4，TRAF6及NF-κB在大鼠海马组织中的表达情况，探讨AD的发病机理及阿托伐他汀钙的脑保护作用及可能的机制。方法：采用成年健康清洁级SD雄性大鼠32只，体重250±50g，按照随机数字表法，随机分为AD模型组，假手术组（Sham），阿托伐低剂量组（Atorvastatin5mg/kg, Ator-L）和阿托伐高剂量组（Atorvastatin20mg/kg, Ator-H），每组8只。适应性饲养1周后药物干预组分别按5mg/kg，20mg/kg预给药（采用灌胃的方式）3周，每天一次，而AD模型组和Sham组给予等体积的生理盐水。灌胃三周后应用立体定位仪向大鼠双侧海马区注射凝聚态Aβ1-42各5μg建立AD动物模型。造模1周后通过Morris水迷宫实验，检测实验大鼠的学习记忆能力的改变，水迷宫试验结束后（即造模后第12天）将动物处死，通过HE染色观察大鼠海马CA1区锥体细胞的形态学变化，通过免疫组织化学法检测大鼠海马区小胶质细胞的活化，采用免疫组化及免疫印记（Western Blot）法测定TLR4，TFAF6及NF-κB的表达水平。结果：1Morris水迷宫实验：造模1周后，4组大鼠逃避潜伏期不同(F=2.183，P<0.05)，穿越平台次数不同(F=12.908，P<0.05)。AD模型组与Sham组以及高剂量组相比，逃避潜伏期明显延长(P<0.05)，穿越平台次数明显减少(P<0.05)。阿托伐他汀钙高剂量组与AD模型组相比，差异有统计学意义（P<0.05），而低剂量组与AD模型组相比，逃避潜伏期有所缩短，差异没有统计学意义（P>0.05）。2HE染色：Sham组海马CA1区锥体细胞排列整齐，形态结构正常，分布均匀，细胞数量多；AD模型组海马CA1区神经元细胞排列稀疏，结构紊乱，数量明显减少；药物干预组与AD模型组相比，大鼠海马区神经元数量，形态和结构均有不同程度的恢复，其中以高剂量组最为显著，神经元数量增多，排列较整齐，结构较致密，分布较均匀。3小胶质细胞的活化：4组大鼠海马区Iba-1阳性细胞数不同(F=171.71，P<0.05)，AD模型组较Sham组明显增多(P<0.05)，低剂量组较AD模型组减少(P>0.05)，高剂量组比模型组明显减少(P<0.05)，高剂量组比低剂量组减少(P<0.05)。4阿托伐他汀钙对TLR4，TRAF6及NF-κB表达水平的影响：在AD模型组，TLR4，TRAF6及NF-κB的蛋白表达水平及阳性细胞数目较Sham组明显增多(P<0.05)；阿托伐他汀钙干预后，高剂量组TLR4，TRAF6及NF-κB的蛋白表达水平及阳性细胞数目明显下降，与AD模型组相比结果有统计学意义（P<0.05）。而低剂量组各指标的变化与AD模型组相比结果无明显统计学意义（P>0.05）。结论：1、采用大鼠双侧海马区注射凝聚态Aβ1-42建立AD模型，大鼠出现了学习记忆能力减退及病理改变，说明AD模型制作成功且有效。2、AD模型组大鼠海马区有大量活化的小胶质细胞，且TLR4、TRAF6及NF-κB的表达明显增多，说明AD模型中炎症反应的存在，并且TLR4/NF-κB信号通路参与了AD病理的发生。3、阿托伐他汀钙可以改善AD大鼠的学习记忆能力，减少神经元的死亡，说明其对AD有神经保护作用。4、阿托伐他汀钙在一定程度上下调了TLR4，TRAF6及NF-κB的表达，从而抑制了炎症反应，其对TLR4/TRAF6/NF-κB信号通路的抑制作用可能是其神经保护的机制之一。