【摘 要】
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肿瘤是体内与基因层面发生变化相关联的恶性疾病,它会促使体内正常细胞发生异常繁殖,是人体内的正常细胞在某些不良因素的长期作用下,细胞群出现的过度增生或异常分化而形成的局部肿块。现在肿瘤的治疗方法有药物治疗、手术治疗以及放射治疗等。酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors）是21世纪初新兴起的一类高效、低毒和特异性强的小分子靶向新型抗癌药物。表皮生长因子受体（epithe
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肿瘤是体内与基因层面发生变化相关联的恶性疾病,它会促使体内正常细胞发生异常繁殖,是人体内的正常细胞在某些不良因素的长期作用下,细胞群出现的过度增生或异常分化而形成的局部肿块。现在肿瘤的治疗方法有药物治疗、手术治疗以及放射治疗等。酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors）是21世纪初新兴起的一类高效、低毒和特异性强的小分子靶向新型抗癌药物。表皮生长因子受体（epithelial growth factor receptor）一种跨膜糖蛋白,属于受体酪氨酸激酶生长因子受体家族,EGFR抑制剂通过作用于EGFR信号转导途径的关键环节来控制肿瘤的发生、转移和不断分裂,进而使肿瘤细胞灭亡。盐酸厄洛替尼（Erlotinib hydrochloride）,2004年美国FDA批准上市,是一种小分子EGFR抑制剂（Tarceva,商品名:特罗凯）,用于治疗至少一次化疗方案失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的药物,化合物和晶型专利将于2020年11月全部到期。目前国内外已有盐酸厄洛替尼合成工艺相关文献资料中,合成工艺路线长,工作操作繁琐复杂,成本较高,不适于工业化生产。本论文对盐酸厄洛替尼的制备工艺进行了设计与开发:以2-氨基-4,5-双（2-甲氧基乙氧基）苯甲酸乙酯盐酸盐（SM1）为起始原料,首先与醋酸甲脒发生环合反应得到6,7-双（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4-酮（Ⅰ）;然后用氯化亚砜进行氯代得到4-氯-6,7-双（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉（Ⅱ）;接着与间氨基苯乙炔盐酸盐进行亲核取代反应,纯化后得到厄洛替尼（Ⅲ）;最后用盐酸成盐得到粗品（Ⅳ）,精制后得到高纯度的盐酸厄洛替尼成品（API）,总收率为55.6%,产品纯度≥99.8%。本论文完成了对制备工艺操作参数进行了优化,讨论了关键中间体Ⅱ的四个杂质,制定了杂质的可接受限度,三批小试收率稳定,产品质量可控,并进行了公斤级的放大量试制。相比较于现有工艺,本论文研究的制备方法具有:原辅料易得,反应条件温和,副产物少,工艺操作简便,产品质量稳定可控,整条路线收率较高,不使用一类试剂及其它对环境和操作人员产生危害的试剂,易于工业化生产等优势。本研究采用自制盐酸厄洛替尼精制品,然后分别采用高效液相色谱、元素分析、红外吸收光谱、紫外可见吸收光谱、核磁共振谱、液质联用及X-射线粉末衍射对样品结构进行确证。通过对试验数据的解析,证实样品符合盐酸厄洛替尼的分子结构。对盐酸厄洛替尼制备工艺中四种溶剂的分析方法进行了详细方法学验证,通过对其专属性、线性与范围、精密度,定量限、检测限,重复性,准确度,耐用性和溶液稳定性的验证:该分析方法各项指标良好,具有可行性。通过对自制四批次样品的初步分析,本制备工艺试制的样品质量稳定、均一性好,可控性强。
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