慢性疼痛给患者带来了极大的痛苦,严重影响工作和生活。慢性疼痛的发生相当普遍,往往与一些疑难病症相伴而生,如糖尿病、疱疹、癌症和各种炎症等。人类一直在寻找治疗慢性疼痛的有效药物,然而结果并不理想,如早期开发的阿片类镇痛药有相当强的成瘾性,非甾体抗炎不仅疗效有限而且对胃肠道副作用很大,新近开发的COX-2抑制剂也未能避免副作用太大的难题,如Merck公司用于关节炎镇痛治疗的药物“万络”具有引发心脏病的副作用,已经导致数万人死亡,于2004年9月在全球停止销售。　　 多肽类药物Ziconotide是2004年被FDA批准上市的新一类镇痛药物,用于神经性疼痛的治疗,它具有非成瘾性等优点。这是一种作用于N型电压门控钙离子通道(VDCC),阻断疼痛信号传导,从而起到良好的镇痛作用的新型药物。该药的成功开发,使N型钙离子通道成为镇痛热门靶标,受到药物化学家广泛关注,也成为各大医药公司研究镇痛药物的重点领域之一。然而Ziconotide存在口服生物利用度差的缺点,它仅能通过髓鞘给药方式用药,治疗技术要求相对高,给患者带来不便。小分子活性化合物替代多肽类将是一种好的解决策略和途径。综上所述,本研究的主题为寻找N型钙离子通道的小分子阻断剂。　　 本研究在对已有文献进行分析总结的基础上,运用药物化学设计原理,设计了以哌啶甲酸为结构骨架的新型小分子,用于N型钙离子通道阻断剂的研究。研究中共合成了该类型的新化合物70个,对它们进行了体外生物活性测试和N型与L型钙离子通道的选择性测试。生物测试结果表明此类化合物普遍对N型钙离子通道具有拮抗活性,其中部分化合物的拮抗活性很好,如有16个化合物的IC50达到10-7M数量级、8个更达到10-8M数量级,另有一个化合物活性很好同时对N型与L型钙离子通道有较好的选择性。研究过程对该类化合物进行了构效关系分析,发现具有一定空间位阻的疏水基团对活性的提高有重要作用,而定量构效关系的研究也显示具有特定相对空间位置的疏水基团和氢键受体是此类化合物最关键的药效团,这对为此类化合物的进一步研究奠定了良好的基础和科学依据。　　 研究结果表明哌啶甲酸衍生物作为一类新骨架结构小分子化合物,在N型钙离子通道阻断剂的研究中将有一定发展前景。有几个化合物可作为先导化合物继续进行结构优化设计和进一步的构效关系研究,在现有活性基础上,有希望找到选择性更高的活性。