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目的:镉是一种广泛存在于环境中的有毒重金属,具有内分泌毒性。糖尿病的患病率逐年升高。当糖尿病患者暴露于镉污染的环境时,对病情的发展有无影响是值得关注的课题。本研究旨在探究长期饮水镉暴露对糖尿病小鼠糖脂代谢的影响。方法:1.镉暴露及动物模型:3～5周龄雄性C57BL/6小鼠随机分为四组,对照组、镉暴露组、糖尿病组和糖尿病镉暴露组。实验开始时糖尿病组和糖尿病镉暴露组小鼠喂养高脂饲料,第4周时镉暴露和糖尿病镉暴露组小鼠50 mg/L氯化镉饮水染毒。第8周时糖尿病组和糖尿病镉暴露组小鼠腹腔注射100 mg/kg链脲佐菌素（Streptozotocin,STZ）建立2型糖尿病小鼠模型,以随机血糖大于16.7 mmol/L为糖尿病小鼠成模标准。第10周糖尿病组小鼠进行胰岛素耐量试验（Intraperitoneal insulin tolerance test,IPITT）,第11 周进行葡萄糖耐量试验（Intraperitoneal glucose tolerance test,IPGTT）并探索其适宜的葡萄糖注射剂量,结果以曲线下面积（Area under curve,AUC）表示。2.镉暴露对糖尿病小鼠糖代谢的影响:第16周开展IPGTT,第17周开展IPITT,第18周结束后隔夜禁食,麻醉后颈椎脱臼处死小鼠。取小鼠胰腺进行组织病理学检查（H＆E染色）;ELISA测定小鼠血清胰岛素水平;过碘酸-雪夫（Periodic acid schiff,PAS）染色和蒽酮法测定小鼠肝脏和骨骼肌糖原含量;试剂盒测定肝脏和骨骼肌乳酸含量;qRT-PCR测定小鼠肝脏糖原磷酸化酶（Glycogenphosphorylase,Pygl）、糖原合酶（Glycogen synthetase,Gs）、磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶 1（Phosphoenolpyruvate carboxykinase1,Pck1）和葡萄糖-6-磷酸酶（Glucose-6-phosphatase,G6pase）的基因表达水平;Western Blots 测定小鼠肝脏丙酮酸激酶m2（Pyruvate kinase m-2,PKM-2）、己糖激酶-2（Hexokinase-2,HK-2）和乳酸脱氢酶 A（Lactate dehydrogenase A,LDHA）蛋白的表达水平。3.镉暴露对糖尿病小鼠脂代谢的影响:试剂盒测定小鼠肝脏甘油三酯（Triglyceride,TG）和总胆固醇（Total cholesterol,TC）的含量;小鼠肝脏组织进行油红O染色;qRT-PCR测定小鼠肝脏HMG-CoA还原酶（Hydroxy methyl glutaryl CoA reductase,Hmgcr）、固醇调节元件结合蛋白2（Sterol regykatory element-binding protein 2,Srebp2）、ATP 结合盒转运蛋白 A1（ATP-binding cassette transporter A1,Abca1）、LDL 受体（LDLreceptors,Ldlr）、载脂蛋白（Apolipoprotein B,ApoB）和微粒体甘油三酯转运蛋白（Microsomal triglyceride transfer protein,Mttp）的基因表达水平;Western Blots测定小鼠肝脏肉毒碱棕榈酰转移酶 1A（Camitine palmitoyl transferase 1A,CPT1A）、固醇调节元件结合蛋白裂解激活蛋白（SREBP cleavage-activating protein,SCAP）、固醇调节元件结合蛋白-1c（Sterol regulatory element-binding protein-1c,SREBP-1c）、脂肪酸合成酶（Fatty acid synthase,FASN）和乙酰辅酶 A 羧化酶（Acety1 CoA carboxylase,ACC）的蛋白表达水平。结果:1.镉暴露及动物模型:经高脂饲料喂养,糖尿病组和糖尿病镉暴露组小鼠的空腹血糖显著高于对照组和镉暴露组。以随机血糖大于16.7 mmol/L为糖尿病小鼠成模标准,糖尿病造模成功率达90.48%。白天禁食和隔夜禁食测得的糖尿病小鼠空腹血糖存在显著差异。另外,50mg/L短期饮水镉暴露对糖尿病造模的血糖无显著影响。2.镉暴露对糖尿病小鼠糖代谢的影响:镉暴露进一步升高糖尿病小鼠的血糖,增加IPGTT和IPITT的AUC;加重胰岛萎缩变形,显著降低血清胰岛素水平（56.99±18.11 pg/mL vs 195.0±93.59 pg/mL,P＜0.001）、肝糖原含量（1.660±0.731 mg/g vs 4.634±0.937 mg/g,P＜0.001）和骨骼肌糖原含量（0.375士0.178 mg/gvs 0.681±0.231 mg/g,P＜0.01）;PAS染色与蒽酮法测定糖原的结果一致。镉暴露可显著上调糖尿病小鼠肝脏Pygl、Pck1和G6pase的mRNA表达水平,但对肝脏Gs的mRNA的表达水平无显著影响。镉暴露导致糖尿病小鼠肝脏乳酸含量显著减少（0.345±0.040 mmol/gprot vs 0.503±0.094 mmol/gprot,P＜0.001）,显著下调肝脏PKM-2的蛋白表达水平,HK-2和LDHA的蛋白表达水平均有下调的趋势但无统计学差异。同时发现镉暴露显著升高糖尿病小鼠骨骼肌乳酸水平（2.570±0.985 mmmol/gprot vs 1.080±0.523 mmol/gprot,P＜0.001）。3.镉暴露对糖尿病小鼠脂代谢的影响:镉暴露导致糖尿病小鼠肝脏TG含量（0.621 ±0.378 mmol/gprot vs 1.958±0.503 mmol/gprot,P＜0.001）和 TC 含量（0.178±0.048 mmol/gprot vs 0.237±0.076 mmol/gprot,P＜0.05）均显著减少,肝脏组织油红O染色与试剂盒测定肝脏脂质含量的结果一致。同时,镉暴露显著上调糖尿病小鼠肝脏Abca1、Mttp、ApoB和Ldlr的mRNA表达和CPT1A的蛋白表达。然而镉暴露对糖尿病小鼠肝脏片mgcr的mRNA表达以及SCAP、SREBP-1c、FASN和ACC的蛋白表达均无显著影响。结论:长期饮水镉暴露通过损伤糖尿病小鼠胰岛造成胰岛素分泌减少,促进肝糖原分解和糖异生,导致血糖进一步升高。同时通过促进肝脏脂质外流和脂肪酸β氧化导致肝脏脂质水平降低。研究结果为环境中接触镉的糖尿病患者的防治提供了基础数据。