第一章KMG微球在肝癌栓塞中的临床应用研究背景肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是目前世界恶性程度最高,最为常见的实体瘤之一,高居肿瘤相关死亡普第三位。发展中国家的肝癌发病数约占总发病数的82%,这其中,中国肝癌患者约占55%,这主要归因于乙型肝炎(HBV)在中国的高发病率。而国内就诊的患者中诊断肝癌的患者大多属于中晚期,仅仅不到20%的患者可接受诸如肝癌切除、射频消融以及肝移植等根治性治疗的机会。多中心临床研究表明,经导管动脉灌注化疗栓塞术(Transcatheter arterial chemoembolization TACE)因其能显著改善不可切除肝癌患者的生存期而深受认可并广泛应用于肝癌治疗。传统的TACE术主要治疗方法一般为先经肿瘤滋养动脉注入抗癌药物碘油混合乳剂,并使用明胶海绵颗粒或者PVA颗粒等进行后续追加栓塞治疗。术后已栓塞的肿瘤滋养动脉再通和新生血管的生成是肿瘤坏死率低及复发的主要原因。因此,降低血管的再通是改善患者疗效的关键因素。近年来,国内外医学研究者试图通过研发新的栓塞剂提高栓塞效果降低术后血管再通、提高坏死率,改善肿瘤患者的预后。海藻酸钠微球(KMG)为一种新型栓塞剂已在多种疾病的治疗中显示出独特优势,但有关的报道尚不多。本文通过对KMG微球应用于肝癌的动脉化疗栓塞治疗中,并与传统颗粒明胶海绵栓塞对比,探讨该国产微球的肿瘤栓塞的应用价值。目的比较KMG微球和明胶海绵颗粒在肝动脉化疗栓塞中的栓塞效能、疗效并探讨栓塞效能和疗效间的关系。材料和方法采取了病例对照试验研究的方法,搜集了 2010年1月至2011年12月,在广西中医药大学第一附属医院住院并接受TACE术的中晚期肝癌或拒绝手术的肝癌患者患者100例。其中男性83例,女性17例,平均年龄51岁,龄范围在22-78岁之间。入选病例中使用KMG微球作为肝动脉化疗栓塞材料的患者归为实验组(以下简称KMG-TACE组),共50例,男性42例,女性8例,中位年龄53.08±11.74岁(22-76岁);对照组以明胶海绵颗粒作为肝动脉化疗栓塞材料的患者归为对照组(以下简称Gelfoam-TACE组),共50例,男性41例,女性9例,中位年龄53.40±11.389岁(31-78岁),所有患者术前均有完善的三大常规、肿瘤标志物及生化指标等实验室检查资料及CT/MR等影像学资料。所有患者诊断符合美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)的肝癌诊断标准。排除标准:体能评分<70分、肝功能Child-Pugh C级、严重的凝血功能障碍、严重心肺功能不全、未控制的感染、门静脉主干被癌栓完全阻塞且侧支血管形成少等。两组患者的基线情况差异均无统计学意义(均P>0.05)。本研究疗效评估首要指标为生存期(overall survival,OS)。生存期计算方法为患者首次接受肝动脉栓塞治疗至末次随访或死亡,研究终止时间为2014年12月。次要观察指标包括:(1)无进展生存期(progression-free survival,PFS);(2)第一次栓塞术后一个月的病灶中碘油沉积率-栓塞效能;(3)栓塞程度和疗效的关系;(4)术后并发症。分析两组患者治疗后病灶的碘油沉积率,比较两组患者术后的疗效、疗效和碘油沉积率的关系并计算生存率、肝内肿瘤进展、肝外肿瘤进展及生存时间。采用SPSS 22.0软件处理数据,计量资料采用t检验和分方差分析,等级资料使用秩和检验,Kaplan-Meier描述生存曲线、无进展生存曲线,计算累积生存率,Long-rank检验进行生存曲线的分析,以P<0.05为差异有统计学意义。结果KMG微球栓塞组肝癌患者的术后第一个月的碘油沉积率明显优于对照组(分别为 81.32%±13.322%vs 50.78%±19.723%;P<.0001)。2 年的肝内肿瘤进展率,KMG栓塞组明显低于对照组(48%vs 68%;P=0.043);相应的无进展生存率方面KMG组明显高于对照组(分别为46%VS 26%;P=0.037)。1年和2年总生存率,KMG组明显优于对照组(KMG组和对照组1年和2年生存率分别82%,72%,vs 60%,38%;P<0.05)。1年和2年同前年肝外肿瘤进展率方面(两组1.2年肝外肿瘤进展率分别2%,4%,vs 20%,30%;P<0.005),KMG组1年和2年肝外肿瘤进展率明显低于对照组(P<0.005)。一年肝内肿瘤进展方面(KMG组30%,对照组48%,P=0.065)及一年无进展生存率方面(两组分别为66%VS48%,P=0.069),两组患者无差别。将术后1年全部100例分为碘油沉积率优良组(碘油沉积率>60%)和碘油沉积欠佳组(碘油沉积率≤60%),并进行比较其疗效。前者1年生存率(82.2%vs 33.3%;P<0.001)和无进展生存率(74.0%vs 30.4%;P=0.009)明显高于对照组,且肝内肿瘤进展率(4.1%vs 29.6%;<0.001)及肝外肿瘤进展方面(0.31%vs 35.5%;P<0.001)均低于对照组。结论1、综上所述,KMG微球栓塞治疗原发性肝癌较明胶海绵更为有效。特别表现在延长患者的生存期、提高碘油沉积率和降低肝内外肿瘤进展中较传统的明胶海绵颗粒均能取得更优的近期以及远期疗效。2、肿瘤灶中碘油的沉积率作为栓塞效果的指标,其可以作为TACE疗效的一个预测参数,碘油沉积率较高的肝癌患者其预后往往更优于乏碘油沉积的肝癌患者。第二章KMG在部分脾动脉栓塞中的临床研究研究背景自从Maddison首次于1973年报道部分脾动脉栓塞术(Partial splenic embolization,PSE)治疗脾功能亢进以来,PSE因其相对于传统的外科脾脏切除术创伤小,并发症较少的优势而被广泛应用于临床治疗各种原因的脾功能亢进所导致的白细胞减少症以及血小板减少症。在传统的PSE治疗脾亢脾功能亢进主要栓塞材料为明胶海绵颗粒、不锈钢圈以及PVA颗粒。其中明胶海绵因其价格低廉、易于获取成为相对应用更为广泛的脾动脉栓塞材料。前期较多宗临床研究报告结果显示,脾动脉栓塞能较好的改善患者的外周血象从而很好的改善患者近期的脾亢情况较之明胶海绵颗粒,KMG具有更为微细的直径(300-500μm)以致其可以栓塞脾血窦前微细血管。这提示我们KMG微球使用在脾动脉栓塞术中与明胶海绵颗粒相比,其可能更有效的提高肝硬化脾功能亢进者的血细胞计数,更好的改善脾功能亢进。迄今为止,关于KMG用于PSE中治疗肝硬化脾亢的文献不多,其结果提示用KMG的PSE术后患者短期的脾功能亢进可明显改善,但且尚缺乏远期疗效的随访数据报道。本研究旨在通过对脾亢患者使用KMG微球和明胶海绵颗粒进行动脉栓塞,分析和比较二者在PSE术中应用的安全性以及近远期的疗效。目的评价可降解永久栓塞剂KMG微球应用于PSE治疗肝硬化导致的脾功能亢进安全性及疗效;并和明胶海绵颗粒应用于PSE治疗肝硬化导致的脾功能亢进做对比。方法和材料采取了回顾性研究的方法,收集了 2008年7月至2012年5月,在广西中医药大学第一附属医院住院并成功行PSE治疗的65例肝硬化并脾亢患者,其中男47例,女18例,平均年龄51.43岁(19～80岁),其中KMG微球栓塞组(KMG-PSE)33例,男性25例,女性8例,中位年龄51.06±12.882岁(19-80岁);明胶海绵颗粒栓塞组(Gelfoam-PSE)32例,男性22例,女性10例,中位年龄 51.88±9.843 岁(29-74 岁)。肝功能 ChildA 级 24 例,ChildB 级 32 例,Child C级9例。所有患者均经CT或MR检查及实验室检查临床确诊为肝硬化并脾亢。两组患者治疗前的在年龄、性别、肝功能分级和术前外周血细胞计数、栓塞程度上差异均无统计学意义(P>0.05)。排除标准为:(1)严重感染、脓毒血症,或者合并自发性腹膜炎等有发生脾脓肿的高危患者;(2)凝血酶原时间低于正常的70%者,纠正凝血功能后可入主;(3)巨脾症、严重黄疸、大量腹腔积液者;(4)合并其他疾病己达终末期者。满足上述要求患者按照接受栓塞材料的不同,分为使用KMG微球栓塞的研究组(KMG-PSE组)和对照组(Gelfoam-PSE),即接受明胶海绵颗粒栓塞患者。本研究疗效评估首要指标为为术后两组患者的术后第7、第15天,1个月以后以后的每三个月随访一次直至3年白细胞及血小板计数变化情况。研究终止时间为PSE术后3年。次要观察指标包括术后的栓塞后综合征以及严重并发症发生情况及转归。分析两组患者间的差别使用t检验或者是χ2检验,两组患者治疗前后的血象改变使用配对t检验。采用SPSS 22.0软件进行统计学分析,以P<0.05为差异有统计学意义。结果术前两组患者在年龄、性别构成、肝功能以及外周血细胞计数以及术中两组患者的栓塞程度上无明显区别。术后2周到3年的随访期中,两组患者的白细胞以及血小板计数均明显优于术前(P<0.01)。术后的白细胞及血小板升高程度上,KMG组明显优于明胶海绵组(P<0.05)。而在术后严重并发症方面,KMG组有5例(21.2%)发生严重并发症,而明胶海绵组7例(16.7%),(P>0.05)。而以栓塞程度70%为分界时分析栓塞程度和并发症关系,栓塞程度超过70%的16例患者中,有10例(62.5%)发生了严重并发,而49例脾栓塞程度等于或小于70%的患者术后有2例(4.3%)发生了严重并发症,差别显著,具有统计学意义。结论1、综上所述,使用KMG微球行PSE在治疗肝硬化导致的的脾功能亢进较明胶海绵颗粒取得更优的近期以及远期疗效。2、同时KMG微球栓塞的术后严重并发症较高。严重并发症多发生在栓塞程度大于70%者,值得引起注意。第三章大咯血KMG微球支气管动脉栓塞治疗的临床应用研究研究背景支气管动脉栓塞术(BAE)因其微创及立竿见影的止血效果,已经替代传统外科开胸手术成为了大咯血或者反复咯血的首选治疗手段。然而,大部分支气管动脉栓塞术主要目的是止血而并未对其导致出血的基础病进行治疗,因此在基础病没有针对的治疗下,咯血常有复发,因此需要反复的介入止血处理。从上世纪七十年代支气管动脉栓塞术应用于大咯血止血治疗至今,尽管栓塞技术的进步及栓塞材料的改良,但支气管对面栓塞后再发咯血率仍无明显改观。因此,至今关于最适合于支气管动脉栓塞的材料尚未达成共识。目前,用在支气管动脉栓塞材料中,可吸收明胶海绵颗粒及PVA最临床医生常用。近年来,有文献报道KMG微球应用于BAE并有患者受益。本研究旨在使用进一步观察和证实其在BAE术中应用的安全性以及疗效。目的探讨海藻酸钠微球(KMG)在支气管动脉内栓塞治疗大咯血的安全性及临床疗效。方法对本院30例内科治疗无效的大咯血或者反复咯血患者进行支气管动脉栓塞治疗。30例患者中支气管扩张23例,支气管肺癌5例,肺结核出血2例,其中合并支气管动脉-肺动脉分流2例。栓塞材料全部为海藻酸钠微球。合并支气管动脉-肺动脉分流患者先行弹簧圈栓塞后追加KMG微球栓塞。所有病例均随访1年以上,如有咯血复发者则再次行CT复查并支气管动脉栓塞止血处理。结果所有患者均成功实施支气管动脉栓塞止血治疗。所有病人栓塞后咯血停止,止血有效率为100%,2例介入后2个月再发少量咯血,复发率为6.7%(2/30)。所有患者术后均无严重并发症发生。术后的平均住院日为9天。结论1、BAE是一种安全有效的咯血治疗方法,是针对内科治疗无效的咯血首选治疗方式。2、KMG应用在BAE中止血效果良好及咯血复发率低,无明显并发症,可以临床推广应用。