结核病是一种由结核分枝杆菌引起的高感染性和高致死性的传染性疾病。全世界约有1/3的人感染了结核分枝杆菌,而且每年约有200万人死于结核病。目前用于治疗结核病的药物可以分为一线抗结核药物和二线抗结核药物。其中,一线抗结核药物包括异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、利福平以及链霉素,二线抗结核药物包括阿米卡星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺以及氯苯吩嗪等。虽然这些抗结核药物在很大程度上遏制了结核病的蔓延,但是它们的治疗周期都很长,许多患者很难坚持下来。而且近年来出现了多重耐药结核菌和现有药物都无法治愈的泛耐药结核菌,此外,由于全球范围内人口流动性的增加、感染HIV人群的激增以及近40年来都无任何新型抗结核药物上市等原因,结核病又有了抬头的趋势。基于这种严峻的形势,世界各结核病研究机构经过不懈的努力,终于取得不错的研究成果。目前已经有很多新型的抗结核药物进入临床或临床前研究,如莫西沙星、加替沙星、利福喷汀、PA-824、OPC-67683、SQ109、TMC207等。这些药物以其活性优良、化学结构和作用机制新颖、毒副作用小等优点,给结核病的防治带来新的曙光。ATP是生物体内能量代谢的关键物质,它水解时释放的能量是生物体进行细胞分裂、肌肉运动、神经传导、主动运输等生命活动所需能量的直接来源。ATP合成酶是ATP合成与水解的场所,是生物体不可或缺的一种酶,它广泛存在于真核细胞线粒体内膜、细菌的浆膜以及叶绿体的类囊体膜之中。ATP合成酶可以分为F型、A型、V型和P型等,其中最重要的就是F型。F型ATP合成酶是由F0和F1两个部分组成。其中,F0是镶嵌于膜内部的亲脂性部分,由a、2b、和9-12c亚基组成;F1则是与ATP结合部分,延伸于基质中,由3α、3β、ε、γ和δ亚基组成。当膜内ATP浓度过低时,c亚基起到一个离子涡轮机的作用,使ATP合成酶合成ATP;当膜内ATP浓度过高时,c亚基则起到了离子泵的功能,使ATP合成酶水解ATP。TMC207就是作用于结核分枝杆菌的ATP合成酶F0部分的c亚基,阻断了ATP合成酶合成ATP,从而起到抑菌和杀菌的作用。TMC207,是一个具有独特作用机理的新型二芳基喹啉类抗结核药物,目前已经进入临床II期实验。TMC207具有活性好、选择性高、药效持久、几乎无毒副作用等优点,不但可以与现有药物联合用药,提高活性,而且还能缩短治疗周期。最重要的是,TMC207对多重耐药结核杆菌和泛耐药结核杆菌都有很好的活性。这主要归功于它能独特地作用于结核分枝杆菌的ATP合成酶,抑制了ATP的合成,使细菌的能量代谢发生紊乱或中断从而达到抑菌和杀菌的效果。对二芳基喹啉类化合物的构效关系研究表明:叔醇羟基以及末端的取代氨基结构是活性必需基团;三个芳香环结构使其拥有较大的空间结构,有利于其选择性;叔醇与氨基之间的空间距离不能太长,间隔三个碳原子活性最好。基于这些构效关系研究,我们设计并合成了一系列三芳基取代的4-氨基-2-丁醇类衍生物,用来进一步考察芳香环取代基、喹啉环N原子等对结核分枝杆菌活性的影响。我们优化了化合物TMC207的专利合成路线,以3-苯丙酸为原料,与4-溴苯胺发生酰胺化反应,再经Vilsmeier-Haauc反应环合、甲醇钠亲核取代生成中间体2-甲氧基-3-苄基-6-溴喹啉,再与现制的曼尼希碱1-(1-萘基)-3-(N,N-二甲氨基)-1-丙酮发生亲核加成反应,分离得到含有TMC207的两组外消旋体,(1R/2S, 1S/2R)外消旋体和(1R/2R, 1S/2S)外消旋体。这两组外消旋体将作为体外抗结核实验的阳性对照化合物。此外,我们以3-羟基-2-萘酸为原料,经过溴素溴代、锡粉脱溴、硫酸二甲酯甲基化、四氢铝锂还原以及活性二氧化锰氧化等反应制备的取代萘甲醛,与不同的取代溴苯制成的格氏试剂发生亲核加成反应,然后经硼氢化钠和三氯化铝还原得到中间体取代二芳基甲烷,再与现制的曼尼希碱1-取代-3-(N,N-二甲氨基)-1-丙酮发生亲核加成反应,分离纯化得到38个目标化合物。所有目标化合物均为首次报道的新化合物,它们的结构经1H-NMR和HR-MS确证,部分化合物的构型经X-射线单晶衍射确证。所有目标化合物均应用Microplate Alamar Blue Assay(MABA)法测定化合物对结核分枝杆菌标准株H37Rv的最低抑菌浓度(MIC90)。结果显示,化合物TM-08、TM-12、TM-21、TM-26、TM-29、TM-37和TM-39与阳性对照化合物TM-01的活性相当,而化合物TM-15、TM-17、TM-20、TM-24、TM-31和TM-35稍微优于阳性对照化合物。另外,(1R,2S/1S,2R)外消旋体的活性均优于(1R,2R/1S,2S)外消旋体。在小鼠中初步评价了化合物TM-04、TM-08和TM-12的急性毒性。实验结果显示目标化合物对小鼠无明显毒副作用。对目标化合物构效关系研究显示:在以TMC207为代表的二芳基喹啉类化合物中,喹啉环上的N原子并不是活性必需的;在三芳基取代的4-氨基-2-丁醇类化合物中,萘环7位溴原子可能为活性必需基团;萘环3位作为氢键受体的甲氧基是活性必需的,而氢键给体羟基则大大降低了活性;1位和2位苯环上的卤素或甲基取代基对化合物活性影响不大;目标化合物成盐后能提高活性。综上所述,我们成功地对二芳基喹啉类化合物的结构进行了改造。对目标化合物的构效关系进行了归纳总结,为后续的抗结核药物研究提供有价值的理论依据。