目的:铁死亡是一种新发现的细胞程序性死亡的方式,广泛参与了众多疾病的发生发展。然而其是否参与了精索静脉曲张（varicocele,VC）所致的睾丸生精功能障碍尚不明确,且靶向铁死亡抑制VC所致睾丸损伤的药物也尚无报道。方法:1)16只7-8周雄性SD大鼠随机分为假手术组和VC组,每组8只。8周后取大鼠睾丸组织。HE染色检测其曲精小管的结构变化;透射电镜、ELISA、Western-Blot和RT-qPCR检测其铁死亡相关标志物变化。2)利用氯化钴（CoCl2）构建TM4细胞损伤模型,加入RSL3、Erastin、Ferrostatin-1、Z-VAD-FMK 和 Necrosulfonamide。CCK-8 检测细胞增殖能力;免疫荧光、透射电镜、ELISA检测铁死亡相关标志物变化。3)收集20例VC患者和20例健康人的精液样本,分离精子和精浆,ELISA检测精子中铁离子、MDA和GSH的水平,并检测其对VC的诊断能力。4)利用TMT标记定量蛋白质谱学技术分析假手术组和VC模型组大鼠睾丸组织中蛋白质表达水平变化,利用CMap数据库分析可靶向这些差异蛋白的小分子药物。5)查询GeneCards数据库检索VC潜在治疗靶基因,查询SwissTargetPrediction数据库检索大蒜素潜在靶基因,二者取交集,利用KOBAS数据库进行基因富集分析。6)取30只7周雄性SD大鼠,随机分为假手术组、VC组和VC治疗组,每组10只,造模60天后,VC治疗组用大蒜素（20mg/kg）灌胃30天,接着取大鼠睾丸组织。HE染色检测大鼠睾丸曲精小管的改变,ELISA、Western-Blot、透射电镜和免疫荧光检测铁死亡标志物水平。7)利用大蒜素（40μM）处理铁死亡损伤的TM4细胞,ELISA检测铁死亡标志物变化,Western Blot检测相关通路蛋白变化。结果:1)VC大鼠曲精小管结构紊乱,生精上皮细胞数量减少,线粒体双层膜密度增加和线粒体嵴减少,睾丸生殖细胞凋亡增加,GPX4和SLC7A11表达降低。CoCl2处理的TM4细胞增殖能力显著下降,铁死亡水平升高,线粒体损伤明显,而这些变化都可以被Ferrostatin-1抑制。在VC患者的精子中,铁离子、MDA和GSH的水平均显著发生变化,且对VC都表现出较高的诊断能力。2)181个蛋白质在假手术组和VC模型组大鼠的睾丸组织中差异表达,大蒜素具有最高的靶向能力。大蒜素在VC中可能存在8个靶基因,这些基因显著富集于铁死亡通路。接受大蒜素处理后,VC大鼠睾丸组织曲精小管结构紊乱显著改善,睾丸铁死亡水平下降,线粒体损伤得到一定程度的缓解;8个靶基因中EGFR表达水平显著下降;细胞实验表明,大蒜素可通过调节EGFR-mTOR信号通路抑制TM4细胞铁死亡。结论:VC可以导致大鼠睾丸生殖细胞发生铁死亡,人类精子中铁死亡标志物MDA、GSH和铁离子对VC具有较高的诊断效能;大蒜素通过调节EGFR-mTOR信号通路抑制铁死亡,缓解了 VC所致的睾丸损伤。