【摘 要】
：
癌症作为严重威胁人类健康的安全卫生问题,困扰着诸多肿瘤患者,近年来已成为疾病致死的主要原因。目前,手术、化疗、放疗和免疫治疗依旧是肿瘤的主要治疗手段。肿瘤疫苗作为免疫疗法中最新治疗方式一直以来备受关注,它们能通过一系列干预手段教导免疫系统将肿瘤细胞识别为外来物质,在特异性消除癌细胞的同时而不损伤正常细胞。然而,受限于肿瘤抗原的低免疫原性和肿瘤微环境的免疫抑制作用,肿瘤疫苗的临床治疗效果尚未取得显著
论文部分内容阅读
癌症作为严重威胁人类健康的安全卫生问题,困扰着诸多肿瘤患者,近年来已成为疾病致死的主要原因。目前,手术、化疗、放疗和免疫治疗依旧是肿瘤的主要治疗手段。肿瘤疫苗作为免疫疗法中最新治疗方式一直以来备受关注,它们能通过一系列干预手段教导免疫系统将肿瘤细胞识别为外来物质,在特异性消除癌细胞的同时而不损伤正常细胞。然而,受限于肿瘤抗原的低免疫原性和肿瘤微环境的免疫抑制作用,肿瘤疫苗的临床治疗效果尚未取得显著进展。三氧化二砷（Arsenictrioxide,ATO）是中药砷剂的主要活性成分,在体外能有效杀伤多种肿瘤细胞,然而体内靶向性低下、毒副作用明显等特性限制了其在实际临床的应用。激活特异性免疫应答是实现长效肿瘤控制的关键,胞毒性药物预处理可制备全肿瘤细胞疫苗。我们研究发现,与多种常规化疗药物相比,ATO制备的全细胞肿瘤疫苗具有更强的免疫原性,能显著诱导磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine,PS）和钙网蛋白（Calreticulin,CALR）的外翻,三磷酸腺苷（Adenosine triphosphate,ATP）和高迁移率族蛋白（High Mobility Group Protein 1,HMGB1）的释放以及Ⅰ型干扰素（Type Ⅰ interferon,IFN-α/β）表达升高等,并有效激活CD8+T细胞的增殖和IFN-γ分泌。体内实验证实ATO制备的预防型疫苗能显著延缓再次接种的肿瘤生长,该过程依赖CD8+T细胞以及Ⅰ/Ⅱ型干扰素途径。进一步实验发现ATO可诱导肿瘤细胞产生大量的活性氧（Reactive oxygen species,ROS）,导致 LC3-Ⅱ增多、CASP3 活化、RIP3 和 MLKL 磷酸化、GPX4的耗竭,且这些过程能被N-乙酰-L-半胱氨酸（N-Acetyl-L-cysteine,NAC）抑制,提示ATO诱导的ROS能导致自噬、凋亡、程序性坏死和铁死亡等多种死亡通路的激活。利用 CRISPR/CAS9 构建的Becn1-/-、Gpx4low、Acsl4-/-、Gsdme-/-、Gsdmd-/-、Bax-/-、Bak-/-、Rip3-/-、Mlk1-/-肿瘤细胞克隆,我们探究了不同细胞死亡途径对肿瘤细胞免疫原性的影响和调控机制。其中,Acsl4--、Rip3-/-、Mlkl-/-相比WT细胞,其疫苗保护效果完全丧失。进一步研究发现Acsl4-/-、Rip3-/-、Mlk1-/-经过ATO处理多种危险信号分子的表达和释放都显著减少,主要原因在于ACSL4、RIP3、MLKL缺失的肿瘤细胞系经ATO处理后不能显著增加膜通透性。在动物模型中,我们发现瘤内注射ATO并不能延缓肿瘤生长,而相同的治疗时间点,皮下注射基于ATO预处理的肿瘤细胞能显著抑制肿瘤增长速度,这一过程也同样依赖干扰素途径,以及肿瘤细胞中ACSL4、RIP3、MLKL的完整性。通过分析肿瘤组织中的免疫浸润,发现基于ATO的治疗型疫苗能显著提高CD8+T、CD4+T、NK、DCs和巨噬细胞的浸润。针对基于ATO的Rip3-/-肿瘤细胞疫苗无治疗效果,我们开发了通过联合特定的回补分子来逆转基于ATO的Rip3-/-肿瘤个性化疫苗方案。此外,通过联合PD-1治疗,ATO介导的肿瘤细胞疫苗抑制效果更加显著并有部分小鼠能达到无瘤存活（大约33%）。综上所述,我们系统性研究了不同细胞死亡方式对ATO诱导的肿瘤免疫原性的影响,并阐述了体内实验中ATO诱导的全肿瘤细胞疫苗对机体的保护效果,更为重要的是,在肿瘤发生的早期,应用该疫苗和PD-1联用能显著促进免疫细胞浸润并抑制肿瘤生长,该研究为提高ATO的临床应用提供了新的思路和治疗策略。
其他文献
2020年是我国脱贫攻坚以及全面小康的终点,也是接下来乡村工作新任务、新征程的起点。虽然如此,但中国的贫困治理事业并没有因此而终结,贫困治理工作依旧任重而道远。当前处于时代背景已发生骤变的“后扶贫时代”,我们面临着比脱贫攻坚时代更为艰巨的反贫困任务,当前的敌人已经不再是绝对贫困,而是更为复杂的相对贫困。在精准扶贫时期我们已经圆满完成了任务,在当下如何去巩固脱贫攻坚战的胜利成果,即如何最大程度上预防
同群效应表示企业的决策不仅受到自身经济利益的影响,还会受到周围与它相似公司的决策影响。流动性共性表示个股流动性对市场流动性的敏感程度。具体而言,同群效应指同伴公司决策会对个股决策产生正向影响,流动性共性指市场流动性变化对个股流动性变化产生同向影响。当存在数量较多的同伴公司进行股票质押时,此时被研究企业的流动性变化与同伴公司的流动性变化存在共变性。即股权质押同群效应对流动性共性具有正向影响。股权质押
中层管理人员培训工作的科学开展可以使中层管理人员的管理能力得到提升,通过各项培训课程进一步提高中层管理人员的专业素质能力,使中层管理人员能够将培训成果转化为管理技能,进一步发挥航空企业中层管理人员的岗位价值。在D航空公司积极参与市场竞争、提升服务质量的过程中中层管理人员扮演的角色非常重要。2017年开始D航空公司加强了中层管理人员的沟通与考核工作,通过不断完善中层管理人员培训体系来发挥中层管理人员
研究目的:费城染色体阴性的骨髓增殖性肿瘤（philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms,Ph-MPNs）是一组造血系统的异质性克隆性疾病,以一系或多系髓系成熟血细胞增殖为特征。原发性血小板增多症（essential thrombocythemia,ET）、真性红细胞增多症（polycythemia vera,PV）和原发
目的:近年来,冠状动脉狭窄程度的功能评价如血流储备分数（Fractional Flow reserve,FFR）、瞬时无波比（Instantaneous Wave-Free Ratio,iFR）等已被证实可用于指导冠状动脉血运重建策略,但由于冠脉局部侵入性、额外花费、手术时间延长等原因,其临床应用仍受限。冠脉造影功能学评估衍生指标——定量流量分数（Quantitative Flow Ratio,Q
哈萨克斯坦是中国“丝绸之路经济带”跨出国门的第一个沿线国家,占据着非常重要的地缘政治和地缘经济地位,是整个丝绸之路经济带的发展和成长过程中必不可少的合作伙伴国家。因此,中国主席习近平和哈萨克斯坦总统纳扎尔巴耶夫早已就中国的“一带一路”所提出的计划和哈萨克斯坦的“光明大道”经济计划这一战略进行了良好的顶层对接。两国领导人就对接的方案进行了深刻的交流,取得了思想上的一致。“光明大道”经济发展计划决策的
目的：研究复方杜仲汤辅助治疗类风湿性关节炎（RA）疗效及对外周血辅助性T细胞17/调节性T细胞（Th17/Treg）、类风湿因子（RF）和抗环瓜氨酸多肽抗体（anti-CCP）水平的影响。方法：纳入我院2018.1～2020.12期间118例RA患者作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组、对照组各59例。对照组予以抗风湿常规西药治疗，观察组在此基础上予以复方杜仲汤辅助治疗，均用药6个月。治疗6个
目的:儿童大动脉炎是儿童最常见的大血管炎症性疾病,是引起儿童继发性高血压的重要原因。心力衰竭是大动脉炎的核心并发症,亦是大动脉炎致死的重要原因。本研究旨在探究儿童大动脉炎并发心力衰竭的临床特点及远期预后。方法:连续入选2003年1月1日至2017年12月31日于中国医学科学院阜外医院住院的起病年龄＜18岁、符合心力衰竭诊断标准的大动脉炎患者共25例。收集患者的人口统计学指标、临床表现、实验室检查、
本文设计并研究了一系列含有金刚烷中心单元的新型盘状液晶（DLC）,其四个桥头位置用不同数目（1-4）的3,4,5-三（十二烷氧基）苯基氨基甲酰基部分或完全修饰,并且详细研究了结构与性质的关系。通过核磁共振氢谱（1H-NMR）,核磁共振碳谱（13C-NMR）,红外光谱（IR）,紫外和可见光谱（UV-Vis）,偏光显微镜（POM）,差示扫描量热法（DSC）和X射线衍射（XRD）对盘状液晶的结构和液晶行