【摘 要】
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结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,包括结肠癌和直肠癌。全球每年约有120万例新增患者。尽管有40%-50%的结直肠癌患者可通过手术治愈,但其余的患者会发生转移或复发并最终死亡。为了改善转移性结直肠癌患者一线和二线化疗的疗效,针对肿瘤发生发展分子途径的靶向治疗药物研究将给结直肠癌患者带来新的希望。FOXQ1是FOX基因家族成员,目前,众多研究表明FOXQ1在肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤
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结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一,包括结肠癌和直肠癌。全球每年约有120万例新增患者。尽管有40%-50%的结直肠癌患者可通过手术治愈,但其余的患者会发生转移或复发并最终死亡。为了改善转移性结直肠癌患者一线和二线化疗的疗效,针对肿瘤发生发展分子途径的靶向治疗药物研究将给结直肠癌患者带来新的希望。FOXQ1是FOX基因家族成员,目前,众多研究表明FOXQ1在肝癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌等恶性肿瘤中异常表达,并可直接或间接调控肿瘤的发生发展。特别是在结直肠癌中,通过我们前期的研究工作结合相关文献报道可知,FOXQ1在结直肠癌中呈高表达。它可通过多种信号通路参与结直肠癌细胞的增殖、凋亡、肿瘤血管生成以及浸润侵袭等,从而促进肿瘤的发生和发展。而且也有多项研究表明部分miRNA是FOXQ1的上游调控因子,可直接靶向其3’UTR从而调控FOXQ1的表达,进而干预肿瘤的发生发展。在我们前期研究中,通过基因芯片手段得知miR-320d与miR-208b-3p的表达与FOXQ1的表达呈负相关。因此我们希望通过进一步研究,找出miR-320d与miR-208b-3p靶向FOXQ1介导的结直肠癌发生发展的分子机制,从而丰富结直肠癌中FOXQ1的调控网络,为结直肠癌的分子靶向治疗提供新的药物靶点。研究内容及方案:1、FOXQ1、miR-320d在结直肠癌细胞中表达的相关性:运用qPCR以及western blot技术分别检测结直肠癌细胞系中FOXQ 1、miR-320d的表达并分析两者的相关性。2、miR-320d与miR-208b-3p对FOXQ1的直接靶向调控:由于miR-320d与miR-208b-3p能识别靶基因mRNA 3’-UTR上的结合位点并与之结合,遏制mRNA的翻译过程或直接使其降解,从而抑制靶基因表达。我们推测miR-320d与miR-208b-3p能够通过该机制对FOXQ 1进行调控。我们将FOXQ 1-3’UTR以及FOXQ1-3’UTR突变作为对照克隆入荧光素酶报告载体中,再将其分别与miR-mimics共转染进入DLD1细胞,利用双荧光素酶报告基因系统检测评价miR-320d与miR-208b-3p对FOXQ1-3’UTR的结合活性。根据荧光素酶报告基因实验的结果,验证了miR-320d与miR-208b-3p对FOXQ1的直接靶向调控作用。3、miR-320d与miR-208b-3p靶向FOXQ1介导的结直肠癌中的生物学功能:运用miR-320d与miR-208b-3p瞬时转染FOXQ1高表达的两株结直肠癌细胞系DLD1和SW480,经qPCR,Western blot,CCK8,划痕,结晶紫染色实验分别对miR-320d与miR-208b-3p对FOXQ1基因在结直肠癌中生物学功能的影响进行检测。从而进一步探讨miR-320d与miR-208b-3p在FOXQ 1调控的结直肠癌生长转移中的生物学功能及相关机制。结论:miR-320d与miR-208b-3p可能通过靶向抑制FOXQ1的表达参与结直肠癌的增殖、侵袭以及克隆形成,从而抑制结直肠癌的发生发展。
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