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[背景]STX1B基因位于16号染色体上,编码的STX1B蛋白是突触前囊泡释放机制的核心组成部分。BCL11A基因位于2号染色体上,编码的锌指蛋白在造血组织和大脑中高度表达,且BCL11A基因表达异常会导致突触发育障碍。国外有研究报道部分癫痫患者存在STX1B和BCL11A基因突变,但这两个基因突变与癫痫诊断和治疗之间的关系尚未明确,缺乏STX1B和BCL11A基因单核苷酸多态性与癫痫发病风险和抗癫痫药物治疗疗效相关的充足证据。[目的]探讨STX1B和BCL11A基因单核苷酸多态性与中国西南汉族人群癫痫发病风险和抗癫痫药物治疗疗效的关系及可能的机制。[方法]本研究在获得伦理委员会批准与患者的知情同意后,收集了 2019年2月-2020年12月在昆明医科大学第一附属医院及昆明医科大学第一附属医院呈贡分院门诊及住院部就诊的汉族癫痫患者和性别年龄匹配的健康对照者的外周静脉血标本,以及昆明医科大学第一附属医院神经外科和陆军军医大学新桥医院神经外科脑库的因耐药性癫痫患者手术的术后颞叶组织标本与性别年龄匹配的无癫痫病史、因脑外伤需要手术患者的术后颞叶组织标本。首先利用千人基因组计划数据库筛选出中国南方汉族人群中STX1B基因与BCL11A基因的SNPs数据,以Haploview软件筛选出r2>0.8,最小等位基因频率大于0.05的这两个基因tagSNPs,再采用通用荧光探针法对全部血液标本与耐药性癫痫患者脑组织中的STX1B和BCL11A基因tagSNPs进行基因分型、荧光定量的方法分别检测STX1B和BCL11A基因在耐药性癫痫患者颞叶脑组织和对照组颞叶脑组织中的mRNA表达水平。利用耐药性癫痫患者脑组织中的STX1B和BCL11A基因tagSNPs基因分型数据、STX1B和BCL11A基因在耐药性癫痫患者脑组织中的表达数据及国际权威脑组织数据库（GTEx和Braincloud）中的数据进行表达数量性状基因座（eQTL）分析;利用Kang等提供的脑组织数据进行基因共表达分析,Cytoscape数据库进行蛋白质交互作用分析,Metascape数据库进行富集分析。最后,进行基因交互作用分析,探讨STX1B和BCL11A基因交互作用与癫痫发病风险和抗癫痫药物治疗疗效的关系。[结果]共纳入984份血液标本（来自434例癫痫患者和550例健康对照者）和25份术后颞叶组织（来自16例耐药性癫痫患者和9例无癫痫的脑外伤患者）。STX1B基因在耐药性癫痫患者颞叶脑组织中的表达水平和对照组颞叶脑组织中STX1B基因的表达水平比较被显著降低,差异具有统计学意义（P=0.016）。Bonferroni校正后,STX1B基因rs140820592等位基因分布在癫痫组和正常对照组间存在统计学差异（P=0.002）。回归分析校正研究中的年龄和性别因素及Bonferroni校正后发现,rs140820592降低中国西南汉族人群癫痫和GTCS发病风险及抗癫痫药物耐药风险（OR=0.542,95%CI=0.358-0.819,P=0.004;OR=0.394,95%CI=0.209-0.742,P=0.004;OR=0.260,95%CI=0.103-0.653,P=0.004）。EQTL 分析显示在人脑组织中rs140820592调节STX1B基因的表达水平（P=0.012;P=0.000023214）。基因共表达分析发现在人脑组织中STX1B基因功能与已批准的抗癫痫药物靶基因功能相关联。蛋白质交互作用分析发现STX1B基因编码蛋白与多个已批准的抗癫痫药物靶点具有直接交互作用。富集分析发现STX1B基因通过多种生物学通路参与癫痫发病。BCL11A基因在耐药性癫痫患者颞叶脑组织中的表达水平和对照组颞叶脑组织中BCL11A基因的表达水平比较被显著降低,差异具有统计学意义（P=0.022）。Bonferroni校正后,BCL11A基因rs2556375等位基因分布在耐药性癫痫组和药物治疗有效的癫痫组间存在统计学差异（P=0.000）。回归分析校正研究中的性别和年龄因素及Bonferroni校正后发现,rs2556375增加中国西南汉族人群癫痫和GTCS发病风险及抗癫痫药物耐药风险（OR=2.774,95%CI=1.420-5.417,P=0.003,OR=2.984,95%CI=1.401-6.356,P=0.005,OR=2.700,95%CI=1.366-5.338,P=0.004;OR=5.970,95%CI=1.751-20.348,P=0.004,OR=6.977,95%CI=1.922-25.327,P=0.003;OR=21.336,95%CI=2.489-183.402,P=0.005）。EQTL 分析发现在人脑组织中rs2556375调节BCL11A基因的表达水平（P=0.0096;P=0.033）。基因共表达分析发现在人脑组织中BCL11A基因功能与已批准的抗癫痫药物靶基因功能相关联。蛋白质交互作用分析发现BCL11A基因编码蛋白与多个已经批准的抗癫痫药物靶点具有直接交互作用。富集分析发现BCL11A基因通过多种生物学通路参与癫痫发病。基因交互作用分析发现,STX1B与BCL11A基因在癫痫和GTCS发病及抗癫痫药物耐药过程中无显著的交互作用。结论STX1B和BCL11A基因可能是中国西南汉族人群癫痫诊断和治疗的新靶点。在癫痫患者脑组织中,rs140820592可能通过上调STX1B基因的表达水平降低中国西南汉族人群癫痫和GTCS发病风险及抗癫痫药物耐药风险;rs2556375可能通过下调BCL11A基因的表达水平增加中国西南汉族人群癫痫和GTCS发病风险及抗癫痫药物耐药风险;STX1B与BCL11A基因在癫痫和GTCS发病及抗癫痫药物耐药过程中无显著的交互作用。