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目的:1.探讨糖尿病对脑缺血再灌注模型的损伤作用。2.观察GLP-1/GIP双受体激动剂DA3-CH对脑缺血再灌注损伤模型及合并糖尿病模型的神经保护作用(行为学、梗死面积、炎症因子)。3.探讨DA3-CH对糖尿病大鼠脑缺血再灌注损伤模型炎症反应的影响及神经保护的可能机制。方法:将SD雄性大鼠54只随机分为5组:(1)对照组(con,n=6)、(2)糖尿病脑缺血再灌注组(DM+I/R,n=12)、(3)脑缺血再灌注组(I/R,n=12)、(4)脑缺血再灌注DA3-CH给药组(DA3+I/R,n=12)、(5)糖尿病脑缺血再灌注DA3-CH给药组(DM+DA3+I/R,n=12)。糖尿病模型使用STZ进行造模,脑缺血再灌注模型采用线栓法制作大脑中动脉闭塞模型,缺血2小时后拔出线栓进行再灌注,DA3-CH给药组于缺血再灌注前14天开始进行腹腔注射DA3-CH注射液(10nmol/kg.d),脑缺血再灌注组同一时间段腹腔注射等量的生理盐水。定期测定各组血糖、体重,缺血再灌注24小时后行神经缺损评分(Longa评分);断头取脑后氯化-2,3,5-三苯基四氮唑(TTC)染色法检测梗死体积比;蛋白质免疫印迹法检测缺血半暗带组织炎症因子IL-1β、TNF-α、NF-κB的表达。结果:1.各组血糖比较:糖尿病模型组各组(DM+I/R、DM+DA3+I/R)糖尿病造模前后比较血糖明显升高(4.97±0.4 VS 22.82±7.04;5.10±0.4 VS 25.37±0.7);糖尿病模型组(DM+I/R)分别与对照组(con)及单纯脑缺血再灌注模型组(I/R)比较,血糖明显升高(22.82±7.04 VS 5.58±1.09;22.82±7.04 VS 5.29±0.78),差异有统计学意义(p<0.001);DA3+I/R组与I/R组比较(5.40±0.88 VS 5.29±0.78),血糖无统计学差异(P>0.05);DM+DA3+I/R组较DM+I/R组(25.37±0.7 VS 22.82±7.04),血糖无统计学差异(P>0.05)。2.各组体重比较:糖尿病模型组各组(DM+I/R、DM+DA3+I/R)糖尿病造模前后比较体重明显下降(291.7±10.5 VS 277±7;295±11.14 VS 292.7±10.44);糖尿病模型组(DM+I/R)分别与对照组(con)及单纯脑缺血再灌注模型组(I/R)比较,体重下降(292.6±10.12 VS 303.6±10.67;292.6±10.12 VS 301.2±12.81),差异有统计学意义(p<0.05);DA3+I/R组与I/R组比较(298.4±5.76 VS 301.2±12.81),体重无统计学差异(P>0.05);DM+DA3+I/R组较DM+I/R组(292.7±10.44 VS 277±7),体重无统计学差异(P>0.05)。3.各组神经功能缺损评分比较:DM+I/R组与I/R组比较(2.39±0.50 VS 1.67±0.69),神经功能缺损程度加重(p<0.001);DM+DA3+I/R组较DM+I/R组(1.78±0.64 VS 2.39±0.50),神经缺损功能改善明显(p<0.05);DA3+I/R组与I/R组比较(1.78±0.64 VS 1.67±0.69),神经功能缺损有所改善,但无统计学差异(p>0.05)。4.各组脑梗死体积比较:DM+I/R组与I/R组比较,脑梗死体积比明显增大,差异有统计学意义(p<0.001);DA3+I/R组与DM+DA3+I/R组比较,脑梗死体积比明显减小(p<0.001);DM+DA3+I/R组较DM+I/R组脑梗死体积比亦明显减小(p<0.05)。5.Western Blot结果检测各组小鼠中脑组织中的TNF-α、IL-1β、NF-κB的表达水平,结果显示如下:5.1各组TNF-α表达水平比较:DM+I/R组与I/R组比较,TNF-α表达水平增加(p<0.001);DM+DA3+I/R组与DM+I/R组比较,TNF-α表达水平减少(p<0.001);DA3+I/R组与I/R组比较,TNF-α表达水平减少(p<0.05);DM+DA3+I/R组与I/R组比较,TNF-α表达水平亦显著减少(p<0.05)。5.2各组IL-1β表达水平比较:DM+I/R组与I/R组比较,IL-1β表达水平显著增加(p<0.001);DM+DA3+I/R组与DM+I/R组比较,IL-1β表达水平显著减少(p<0.001);DA3+I/R组与I/R组比较,IL-1β表达水平减少(p<0.05);DM+DA3+I/R组与I/R组比较,IL-1β表达水平减少(p<0.05)。5.3各组NF-κB表达水平比较:DM+I/R组与I/R组比较,NF-κB表达水平显著增加(p<0.001);DM+DA3+I/R组与DM+I/R组比较,NF-κB表达水平减少(p<0.001);DA3+I/R组与I/R组比较,NF-κB表达水平减少(p<0.05);DM+DA3+I/R组与I/R组比较,NF-κB表达水平减少(p<0.05)。结论:1.证实糖尿病通过增大梗死面积、加重神经功能缺损评分及促进炎症因子(TNF-α、IL-1β、NF-κB)表达加重脑缺血再灌注损伤,炎症反应在糖尿病加重脑缺血再灌注损伤中有重要作用。2.DA3-CH对脑缺血再灌注损伤模型有神经保护作用。3.DA3-CH对糖尿病合并脑缺血再灌注损伤模型有显著的保护作用,其机制可能与减轻神经炎症有关。