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非甾体抗炎药(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, NSAIDs)是全球用量最大的一类药物,被广泛应用于临床治疗风湿和类风湿性关节炎和骨关节炎等炎症疾病。但是长期服用NSAIDs会产生胃肠道(Gastrointestinal, GI)甚至心血管方面的副作用。萘普生(Naproxen)和吲哚美辛(Indomethacin)是芳基烷酸类NSAIDs的代表药物,临床副作用表现为胃溃疡、出血甚至肠胃穿孔等。萘普生和吲哚美辛经吸收在体内对环氧合酶(Cyclooxygenase, COX)的抑制没有选择性,抑制了COX-1,使得具有胃肠道保护功能的前列腺素(Prostaglandins, PGs)合成减少,造成胃肠道损伤。本文在萘普生和吲哚美辛构效关系的基础上,结合COX-1与COX-2的结构差异,对分子中的羧基进行结构修饰,合成了脂肪酸(芳酸、磺酸)(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯和吲哚美辛吗啉乙酯。主要研究内容及结果如下：(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯的合成与COX-2抑制活性(S)-萘普生在乙醚中经LiAlH4室温还原得(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙醇,收率94%；后者与酰氯、酸酐和羧酸等制得18种脂肪酸(芳酸、磺酸)(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯,收率70-93%。模拟胃肠道环境,采用紫外分光光度法测定(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯在正辛醇-磷酸盐缓冲体系中的脂水分配系数,紫外分光光度法测量溶液吸光度快速,相对标准偏差(RSD)小于2%,准确度高、重现性好,避免了高效液相色谱法测量时造成反相色谱柱和检测器堵塞的问题。随pH由2.5增大到8.0,(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯lgP呈现先增大后减小的趋势,最大值出现在pH2.5-5.8的缓冲溶液中。用Cox Inhibitor Screening Assay Kit (560131)试剂盒测试(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯COX活性,发现月桂酸(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯、硬脂酸(S)-2-(6-甲氧基萘-2-基)丙酯对COX-2选择性分别为1.60和4.15,选择性较(S)-萘普生强。吲哚美辛吗啉乙酯的合成与生物活性α-溴代酮与二乙醇胺按1：4摩尔比无溶剂条件下发生取代、自环合反应,采用88%甲酸回流还原得到2-芳基-4-羟乙基吗啉,两步反应一锅完成；吲哚美辛与草酰氯冰浴反应3h合成吲哚美辛酰氯,收率92%,避免了使用SOC12回流酰氯化中吲哚美辛水解的问题。吲哚美辛酰氯与2-芳基-4-羟乙基吗啉在四氢呋喃作溶剂、三乙胺作缚酸剂室温酯化得吲哚美辛吗啉乙酯,经HCl气体酸化成13种吲哚美辛吗啉乙酯盐酸盐,结构经1H NMR、ESI-MS、IR和元素分析表征。在pH5.0正辛醇-磷酸盐缓冲溶液中,吲哚美辛吗啉乙酯1gP在1.24～2.58,与吲哚美辛1gP(3.8)相比,水溶性增强；在pH7.0和7.8缓冲溶液中,吲哚美辛吗啉乙酯1gP在1.00～2.00,与吲哚美辛1gP(0.54)相比,脂溶性较好。随pH由2.5增大到8.0,吲哚美辛吗啉乙酯1gP呈现先增大后减小的趋势,最大值分别出现在pH4.0的缓冲溶液中。吲哚美辛吗啉乙酯COX活性通过检测氧自由基(ROS)的荧光强度表征,选择性在30～358,表现出了适中到较强的COX-2选择性抑制活性,吲哚美辛2-(4-丁氧基苯基)吗啉乙酯对COX-2选择性182,与阳性对照物Celecoxib选择性(214)相当；吲哚美辛2-(2,4-二氯-5-氟苯基)吗啉乙酯盐酸盐对COX-2的选择性358,强于Celecoxib。对中间体2-芳基吗啉、吲哚美辛吗啉乙酯和布洛芬吗啉乙酯进行了5-羟色胺转运体(SERT)抑制活性测试,发现盐酸2-(5-甲基-2-苄氧基-2-羟基吗啉-4-基)乙醇和盐酸2-(2,2-二甲基-7-乙氧基苯并呋喃-5-基)-4-苄基-2-羟基吗啉对SERT抑制率分别为34.5%、33.9%；布洛芬2-(4-苄氧基苯基)乙酯盐酸盐和布洛芬2-(6-甲氧基-5-氯萘-2-基)吗啉酯盐酸盐对SERT的抑制率分别为49.9%和30.3%。