研究目的:世界卫生组织2018年对癌症的统计数据表明,恶性肿瘤的发生率逐年增多,已成为很多国家及地区威胁人类寿命的最重要的因素。随着自然科学、基础学科的发展,目前抗肿瘤治疗手段不断丰富,药物治疗已从单一的细胞毒药物（化疗）发展至内分泌、靶向、免疫治疗等多种手段,使得患者的生存期有了明显的改善。于此同时,全球癌症治疗相关费用持续升高。据统计,用于治疗和护理的支出从2013年的960亿美元升到2017年的1330亿美元,癌症成为重要的社会公共卫生问题。遗憾的是仍然有相当多的晚期病人不能从其他疗法中获益,化疗仍是他们最重要的治疗手段。更有效、副作用更低、价格低廉、广谱的细胞毒药物仍然是科学家和临床医生为患者追求的目标。铂类化合物不依赖细胞周期,通过干扰癌细胞DNA双链的复制,最终引起癌细胞死亡,是目前临床应用最多、最广谱的金属类化疗药。但疗效有限、耐受性差、毒副作用较大等问题,使其广泛应用受到一定限制。因此,研发更为高效、低毒的新型非铂金属类药物具有重要的现实意义。目前已有多项研究显示钌基化合物有很好的DNA结合性和低毒性,并且可以通过改变其配体而产生不同的抗肿瘤活性,显示出巨大的抗肿瘤潜力。研究的较多的是二价钌（II）基化合物及三价钌（III）基化合物。有研究表明使用具生物活性的衍生物为配体的金属配合物,其生物活性也可得到提高。喹诺酮是临床上广泛使用的抗菌药物,在原核生物中通过与DNA/拓扑异构酶复合物结合起杀菌作用,其还可以与真核细胞的拓扑异构酶II结合。基于它的靶向作用于拓扑异构酶的证据,许多人将喹诺酮类药物用作配体合成金属配合物。我们的研究小组先前以氧氟沙星为配体合成氧氟沙星-多吡啶钌配合物,并且证明该化合物通过与DNA结合产生抗癌作用。左氧氟沙星与氧氟沙星同为喹诺酮类药物,目前尚缺乏左氧氟沙星钌配合物抗肿瘤活性的研究,我们课题组以左氧氟沙星（LOFLX）为主配体,联吡啶（bpy）、二甲基联吡啶（dmbpy）为辅助配体合成了两个新型钌配合物[Ru（bpy）₂（LOFLX）]Cl·2H₂O（1）和[Ru（dmbpy）₂（LOFLX）]Cl·2H₂O（2）。本课题通过细胞增殖抑制、DNA分子结合、DNA损伤等方面来探究这两个新型钌配合物是否存在抗肿瘤活性及其抗肿瘤机制。研究方法:1.运用微波辅助合成方法,选用具有生物活性的有机化合物左氧氟沙星（LOFLX）作为主配体,以2,2’-联吡啶（bpy）和4,4’-二甲基-2,2’-联吡啶（dmbpy）作为辅助配体合成了两个多吡啶钌配合物:[Ru（bpy）₂（LOFLX）]Cl·2H₂O（1）和[Ru（dmbpy）₂（LOFLX）]Cl·2H₂O（2）,并通过电喷雾电离质谱（ESI-MS）、核磁共振氢谱法（¹H NMR）以及核磁共振碳谱法(¹³C NMR)对它们的结构进行表征。2.采用MTT法分析评估了配合物1、2和LOFLX对多种肿瘤细胞系的抗肿瘤活性。3.应用电子吸收光谱、荧光光谱和粘度实验系统研究了这两个目标钌配合物与小牛胸腺DNA（CT-DNA）的分子识别作用,探究了目标钌配合物与DNA相互作用的强弱与钌配合物对肿瘤细胞活性的相关性。4.通过流式细胞术分析细胞凋亡及细胞周期分布。运用免疫荧光实验明确目标钌配合物是否可引起DNA损伤。成果:（1）通过微波辅助合成方法高效合成了两种钌配合物[Ru（bpy）₂（LOFLX）]Cl·2H₂O（1）和[Ru（dmbpy）₂（LOFLX）]Cl·2H₂O（2）,产率分别为63.6%和65.8%。（2）通过MTT法分析评估了1、2和LOFLX对多种肿瘤细胞的抗肿瘤活性,结果表明2对人肺腺癌A549细胞表现出增殖抑制作用,且对人正常的细胞HaCat细胞的毒性较小。（3）DNA结合行为表明,LOFLX以静电相互作用方式与DNA结合,而1和2通过部分插入的方式与CT-DNA相互作用。同时,DNA结合亲和力遵循2>1>LOFLX的顺序,这与其对A549细胞的抗癌活性一致,表明DNA可能是其潜在靶标。（4）流式细胞术检测表明2通过诱导G2/M期细胞周期阻滞有效抑制A549细胞的增殖。免疫荧光分析表明2可以诱导A549细胞中的DNA损伤,这由γH2AX形成的显着增加所证明。结论:该研究表明2可能通过与DNA相互结合引起DNA损伤,导致细胞G2/M期阻滞,从而对A549肺腺癌细胞的增殖产生抑制作用。因此,2可以作为潜在的抗癌药开发,用于未来的肺腺癌治疗研究。