【摘 要】
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动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是一种常见的心血管疾病,也是死亡的重要原因。泡沫细胞的形成在动脉粥样硬化发病的早期发挥重要作用。细胞脂质代谢失调导致胞浆中含有许多脂滴的巨噬细胞(即泡沫细胞)形成。而泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块内的特征性病理细胞,泡沫细胞的产生是动脉粥样硬化斑块形成早期的关键步骤。L-茶氨酸是茶叶中含量最丰富的游离氨基酸,占茶叶干重1%~2%。L-茶氨酸被美国食品
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动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是一种常见的心血管疾病,也是死亡的重要原因。泡沫细胞的形成在动脉粥样硬化发病的早期发挥重要作用。细胞脂质代谢失调导致胞浆中含有许多脂滴的巨噬细胞(即泡沫细胞)形成。而泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块内的特征性病理细胞,泡沫细胞的产生是动脉粥样硬化斑块形成早期的关键步骤。L-茶氨酸是茶叶中含量最丰富的游离氨基酸,占茶叶干重1%~2%。L-茶氨酸被美国食品和药物管理局(FDA)确认为是一般公认为安全的物质(GRAS),在使用过程中不作限制用量。L-茶氨酸最先被发现可以令人安神放松,增强学习记忆功能;后来又被发现具有抗肿瘤、降血压和降血脂等活性。鉴于L-茶氨酸对心血管具有保护和降血脂的作用,我们推测L-茶氨酸很可能对动脉粥样硬化早期巨噬细胞源性泡沫细胞的形成具有抑制作用。因此,我们进行了如下研究。我们首先用氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)处理RAW264.7细胞和小鼠腹腔原代巨噬细胞,以诱导泡沫细胞的形成。油红O染色结果显示用80mg/L的氧化低密度脂蛋白诱导24小时后,细胞内脂质含量明显增多,表明巨噬细胞转变为泡沫细胞。然而,用800μM的L-茶氨酸预处理可以明显减轻上述现象,表明L-茶氨酸能够阻碍巨噬细胞中胆固醇的积累,抑制泡沫细胞的形成。免疫荧光结果显示,L-茶氨酸显著减少RAW264.7细胞和小鼠腹腔原代巨噬细胞对Dil-ox-LDL的摄取。研究表明巨噬细胞清道夫受体控制ox-LDL的摄取,因此,我们检测了L-茶氨酸对主要的巨噬细胞清道夫受体蛋白清道夫受体A(SR-A)和清道夫受体B(CD36)的影响。免疫印迹实验结果表明,L-茶氨酸显著降低SR-A蛋白的水平,而对CD36的蛋白水平无明显作用。进一步的q PCR结果显示,L-茶氨酸对SR-A的m RNA水平无明显作用。这些结果提示,L-茶氨酸对SR-A的作用在其蛋白水平上。放线菌酮(CHX)是一种广谱蛋白合成抑制剂,能够抑制蛋白质的合成。因此我们用CHX抑制SR-A蛋白的合成从而检测L-茶氨酸对SR-A蛋白稳定性的影响。免疫印迹结果表明,L-茶氨酸可以显著降低SR-A蛋白的稳定性,并且在24小时时效果更为明显。有研究报道泛素-蛋白酶体降解途径是SR-A蛋白的主要降解途径,因此我们用蛋白酶体抑制剂MG132抑制蛋白酶体途径的降解。免疫印迹结果表明MG132可以逆转L-茶氨酸引起的SR-A蛋白水平的降低。进一步的免疫共沉淀结果显示,L-茶氨酸显著促进SR-A蛋白体内和体外的泛素化降解。这些结果表明,L-茶氨酸促进SR-A的降解依赖于泛素-蛋白酶体途径。最后,我们在RAW264.7细胞中转染SR-A质粒,结果表明过表达SR-A显著逆转L-茶氨酸对巨噬细胞源性泡沫细胞形成的抑制作用,以及对巨噬细胞Dil-ox-LDL摄取的抑制作用。综上所述,本研究证明L-茶氨酸能显著减少巨噬细胞胆固醇摄取从而抑制泡沫细胞的形成。对L-茶氨酸作用的分子机制进行进一步的研究发现,L-茶氨酸是通过泛素-蛋白酶体途径调节SR-A蛋白的降解,而过表达SR-A逆转了L-茶氨酸诱导的巨噬细胞源性泡沫细胞的形成。这些结果提示我们L-茶氨酸可作为预防与治疗动脉粥样硬化的潜在药物。
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