【摘 要】
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生物体中的内源性物质都具有特定的立体结构,如生命体系中的蛋白质都是由L-构型的氨基酸组成的,DNA都是右螺旋结构,天然存在的单糖大部分都是D-构型等,而手性药物在人体内的吸收、转运、分布和代谢等过程都会与生物体内的酶和受体作用,产生手性药理作用。经过文献调研,人服用手性药物后,药物在人体内发挥作用的首要步骤是与细胞膜上的某些蛋白质受体和通道结合,也即药物的跨膜传输。细胞膜以及生命体系大分子结构的复
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生物体中的内源性物质都具有特定的立体结构,如生命体系中的蛋白质都是由L-构型的氨基酸组成的,DNA都是右螺旋结构,天然存在的单糖大部分都是D-构型等,而手性药物在人体内的吸收、转运、分布和代谢等过程都会与生物体内的酶和受体作用,产生手性药理作用。经过文献调研,人服用手性药物后,药物在人体内发挥作用的首要步骤是与细胞膜上的某些蛋白质受体和通道结合,也即药物的跨膜传输。细胞膜以及生命体系大分子结构的复杂性和不稳定性,使得研究药物在人体内的传输与吸收存在困难。因此,在人体外构建一种仿生通道来研究药物在人体内手性选择性传输有着重要的意义。受到生命体系中蛋白质通道结构与功能的启发,人们设计合成了一类基于金属、非金属以及高分子材料等固体基材的固体仿生纳米通道,它可以通过调控其孔道内壁上所修饰物质与所运输物质之间的相互作用力,实现对所运输物质的选择性传输。基于此,我们构建了氨基酸功能化的手性仿生纳米通道研究不同手性药物的对映选择性传输。本论文主要开展了以下三个方面的研究工作:1.通过构建L-酪氨酸功能化的仿生纳米通道,研究了心血管药物普萘诺尔对映体在手性仿生纳米通道中的选择性传输,其跨膜传输选择性系数α=4.01,并发现L-酪氨酸功能化的手性仿生纳米通道却能够促进R-普萘诺尔的传输。此工作一方面可为普萘诺尔产生手性药理作用产生的机制提供有利信息,另一方面为开发设计普萘诺尔对映体的分离方法提供一种新的思路。2.通过将L-天冬氨酸和D-天冬氨酸修饰到仿生纳米通道表面,并由SEM、I/V曲线、接触角以及XPS等进一步证明了这两种手性仿生纳米通道的成功构建以及一致性。最后在外加电压的条件下,计算了伊立替康在这两种手性仿生纳米通道中的传输速率,得到伊立替康在L-天冬氨酸功能化仿生纳米通道和D-天冬氨酸功能化仿生纳米通道中的跨膜选择性传输系数α=2.29,从而进一步说明了人体内的手性环境会影响手性药物的传输。3.设计合成了 L/D-天冬氨酸去杯[4]芳烃,并通过巯基与炔的点击反应将L/D-天冬氨酸去杯[4]芳烃成功修饰到了仿生纳米通道表面上。通过荧光检测了伊立替康在该纳米通道中的传输情况,发现伊立替康在天冬氨酸去杯[4]芳烃功能化的通道中的传输速率比在天冬氨酸通道中更快,跨膜传输选择性系数α=2.19。但是在该实验中并没有提高伊立替康在手性纳米通道中的跨膜传输选择性系数,其原因有可能是我们所设计的去杯[4]芳烃所含有的天冬氨酸功能基团较少,并没有起到对伊立替康的手性识别信号放大,基于此,我们期望在以后的研究工作中进一步设计全功能化的天冬氨酸去杯[4]芳烃或者柱芳烃,增加手性识别位点,以构建高选择性的手性仿生纳米通道体系。
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