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目的:1.观察FGF19改善高脂诱导的肥胖所致的肌肉萎缩的作用。2.明确FGF19缓解高脂诱导的肥胖所致的脂糖代谢紊乱的作用。3.明确FGF19改善高脂诱导的肥胖所致的irisin表达降低的作用。4.探讨FGF19通过AMPK/SIRT-1/PGC-1α信号通路改善高脂诱导的肥胖对骨骼肌损害的作用机制。方法:1.动物实验:（1）5周与15月龄C57BL/6J雄性小鼠分别随机分为4组:对照组、对照+FGF19组、HFD组、HFD+FGF19组。HFD组与HFD+FGF19组采用高脂饲料（HFD）喂养构建肥胖以及肌少性肥胖小鼠模型,对照组与对照+FGF19组给予普通饮食喂养。喂养5个月后,HFD+FGF19组与对照+FGF19组小鼠分别给予腹腔注射FGF19（0.1mg/kg）每天注射一次,连续3周,对照组与HFD组给予等量生理盐水处理。（2）通过电子天平测量各组小鼠体重以及腓肠肌重量,电子抓力仪测量小鼠最大抓力,双能量X射线骨密度仪DXA检测小鼠体脂成分变化。（3）收集各组小鼠血液,进行葡萄糖耐量实验,并检测血糖、血脂、FGF19、irisin、胰岛素的表达情况。（4）H&E染色、透射电镜、油红O染色、免疫组化观察各组小鼠肌肉萎缩,脂质沉积以及FNDC-5蛋白表达情况。（5）Western blot检测肌肉萎缩（FOXO-3、Atrogin-1、Mu RF-1）、肌分化因子（MHC、Myo D、Myo G）,葡萄糖代谢（IRS-1、GLUT-4）、irisin前体分子FNDC-5以及信号通路相关分子（AMPK、SIRT-1、PGC-1α）相关分子指标的表达。2.细胞实验:（1）细胞分组:对照组、FGF19组（100ng/m L）、棕榈酸（PA）组（0.5m M）、FGF19+PA组（100ng/m L+0.5m M）。（2）Western blot检测各组肌肉萎缩、肌分化、葡萄糖代谢、irisin前体分子FNDC-5以及信号通路相关分子的蛋白表达。（3）ELISA检测培养上清中irisin水平。（4）免疫荧光、2-NBDG、油红O染色检测肌管萎缩、葡萄糖摄取、脂滴蓄积情况。（5）使用AMPK与SIRT-1抑制剂抑制AMPK与SIRT-1,小干扰RNA（PGC-1α-si RNA）抑制PGC-1α后,检测FGF19改善PA诱导的肌萎缩,脂糖代谢紊乱以及irisin表达情况。结果:1.动物实验:（1）通过HFD喂养青年与老年小鼠,构建肥胖与肌少性肥胖模型,发现HFD组小鼠体重较对照组增加,脂肪质量增加,而肌肉质量与抓力明显下降。HFD组小鼠的血糖、血脂、血胰岛素升高,糖耐量异常,血浆FGF19以及irisin表达水平下降。FGF19干预后可减轻小鼠体重,提高肌肉质量与抓力,恢复血糖血脂以及irisin等的表达水平,提示HFD所致的肥胖（包括肌少性肥胖）可出现肌肉质量与功能下降,脂糖代谢的紊乱以及肌分泌因子irisin的表达降低,而FGF19可能缓解肥胖与肌少性肥胖的发生发展。（2）H&E染色、透射电镜、油红O染色、免疫组化结果显示:HFD组小鼠的肌纤维直径较正常对照组缩小,肌纤维结构排列紊乱出现萎缩。腓肠肌可出现大量的脂滴蓄积,并且腓肠肌中FNDC-5的表达下降。FGF19干预后可一定程度上缓解肌纤维的萎缩,缓解脂滴蓄积,增加FNDC-5的表达,提示FGF19可缓解HFD诱导的肥胖所致的骨骼肌肌肉萎缩,脂质沉积,irisin表达降低。（3）Western blot结果显示:HFD组的腓肠肌中肌萎缩相关蛋白（FOXO-3、Atrogin-1、Mu RF-1）的表达较正常对照组升高,而肌分化蛋白（MHC、Myo D、Myo G）、葡萄糖摄取相关蛋白（IRS-1、GLUT-4）、irisin前体分子FNDC-5的表达较对照组下降。FGF19干预后可抑制肌萎缩蛋白升高,促进肌分化蛋白,葡萄糖摄取相关蛋白以及FNDC-5/irisin的表达,并且还可促进脂肪组织中能量代谢相关分子的表达,提示FGF19可缓解HFD诱导的肥胖所致的肌肉萎缩,脂糖代谢异常,FNDC-5/irisin表达下降。2.细胞实验:（1）Western blot结果显示:PA组中肌萎缩相关因子的蛋白表达水平较对照组上调,而肌分化蛋白,葡萄糖摄取因子以及FNDC-5的蛋白表达下降,FGF19的干预可缓解PA引起的上述相关因子的表达异常,提示FGF19在骨骼肌细胞中可缓解PA诱导的肌萎缩,糖代谢紊乱以及肌分泌因子的降低。（2）ELISA结果显示:FGF19组的细胞培养上清液中,irisin的表达增加,而PA组表达下降。FGF19可缓解PA引起的irisin表达下降。分析irisin表达与肌萎缩因子以及糖代谢因子的相关性发现,irisin与IRS-1、GLUT-4表达呈正相关,表明FGF19可能通过irisin自分泌促进肌肉葡萄糖代谢。（3）免疫荧光、2-NBDG以及油红O染色结果显示:通过MHC免疫荧光实验发现,PA可导致成肌细胞形成的肌管直径较对照组减小,肌管的融合指数也下降。通过2-NBDG葡萄糖摄取实验发现,PA可导致成肌细胞葡萄糖摄取下降。并且通过油红O染色发现,PA可导致脂滴在肌管明显的蓄积。FGF19可缓解PA所致的肌管萎缩,葡萄糖摄取异常以及脂滴蓄积。（4）通过AMPK和SIRT-1抑制剂以及si RNA沉默PGC-1α可抑制AMPK、SIRT-1、PGC-1α表达,导致FGF19无法缓解PA所致的肌萎缩因子表达上调,葡萄糖摄取因子以及FNDC-5的表达下降,提示FGF19可能通过AMPK/SIRT-1/PGC-1α信号通路发挥作用。结论:高脂诱导的肥胖可引起肌肉萎缩,导致肌肉质量与功能下降,并引起脂糖代谢紊乱,肌分泌因子irisin的表达降低。而FGF19可通过AMPK/SIRT-1/PGC-1α信号通路改善高脂引起的肌肉萎缩,脂糖代谢紊乱以及irisin的表达下降,进而缓解骨骼肌的质量和功能。因此,FGF19可能成为未来治疗肥胖与肌少性肥胖疾病的靶点。