【摘 要】
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研究背景:高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是上皮性卵巢癌中最常见和最具侵袭性的组织学亚型。由于HGSOC患者在疾病的早期阶段并无明显症状且缺乏有效的筛查手段,约80%的患者在被确诊时已经是晚期。对于III期和IV期阶段的HGSOC患者,他们的5年病因特异性生存率分别只有42%和26%。减瘤术联合铂类为主的化疗是目前临床上治疗HGSOC的主要方案,令人遗憾的是,虽然患者最初对铂类化疗有反应,但约80
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研究背景:高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是上皮性卵巢癌中最常见和最具侵袭性的组织学亚型。由于HGSOC患者在疾病的早期阶段并无明显症状且缺乏有效的筛查手段,约80%的患者在被确诊时已经是晚期。对于III期和IV期阶段的HGSOC患者,他们的5年病因特异性生存率分别只有42%和26%。减瘤术联合铂类为主的化疗是目前临床上治疗HGSOC的主要方案,令人遗憾的是,虽然患者最初对铂类化疗有反应,但约80%的患者会在五年内由于铂类耐药而发生复发。目前迫切需要发现与铂类耐药相关的生物标志物,使更多患者能够从铂类化疗中受益。组织块测序（Bulk RNA-seq）是指对样本的大块组织进行基因测序的一种技术,它通过对大量患者的组织块测序,同时匹配其表型信息,为深入理解组织块样本组学信息的改变对表型造成的影响提供了可能;然而组织块表达谱的基因表达量是从大块组织中获取而非从单个细胞中获取的,这导致其获取的基因表达情况的精准性不足。单细胞转录组测序（sc RNA-seq）是将样本组织中的所有细胞先解离,然后对每一个细胞进行基因测序的一种技术,尽管它尚不能很好地应用于大规模关联样本表型信息,但其允许在单个细胞分辨率的条件下测定基因的表达情况,更重要的是,单细胞转录组测序还可以揭示组织中细胞的类型和各种细胞的比例,这使得利用单细胞转录组测序来识别生物标志物将更加精准和高效。研究目的:本研究旨在联合分析在高级别浆液性卵巢癌的组织块表达谱数据和单细胞转录组测序数据,整合两种测序数据的各自优势,并结合体外细胞实验,系统地识别HGSOC铂类耐药相关的生物标志物,从而为给患者制定更佳的治疗策略改善其预后效果提供重要指导;也为揭示HGSOC铂类耐药的新机制进而克服铂类耐药和新型药物开发提供科学理论依据。研究方法:首先,我们利用scissor算法联合分析了HGSOC单细胞转录组测序数据和组织块表达谱数据,以确定与铂类耐药相关的细胞类型;其次,infer CNV算法被用于识别恶性细胞。随后,我们分别通过GEPIA2网站和KM plotter网站,分析了与铂类耐药相关的候选生物标志物表达情况及其与患者预后的关系,并进行了功能富集分析以探讨其潜在的生物学功能。最后,体外细胞实验被用于对候选生物标志物的验证。研究结果:我们在GSE158937数据集中鉴定出8871个恶性上皮细胞,其中861个细胞与铂类耐药相关。在这些恶性上皮细胞中,FBXO2在铂类耐药相关细胞中显著高表达（P＜0.05）。此外,基于GSE154600数据的分析发现,铂类耐药样本的上皮细胞中,FBXO2的表达显著高于来自铂类敏感样本的上皮细胞（P＜0.05）。FBXO2高表达患者的总体生存和无进展生存明显较差（P＜0.05）。通路分析提示,FBXO2可能通过PI3K-Akt信号通路、局灶粘附和ECM-受体相互作用影响铂类耐药。在细胞实验中,敲低FBXO2后,卵巢癌细胞A2780和SKOV3对顺铂的IC50值降低。研究结论:本研究通过对HGSOC的单细胞转录组测序数据和组织块表达谱数据联合分析,识别到FBXO2是与HGSOC铂类耐药相关的生物标志物。我们的研究结果表明,FBXO2可能是HGSOC有前景的预后标志物和药物开发靶点。
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