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目的:
基于高脂乳剂(high-fat emulsion，HFE)饲食诱导的高血糖高血脂(hyperglycemia&hyperlipidemia，HGL)模型大鼠整体水平评价双萜类化合物isosteviol(ISV)抗高血糖及调血脂作用，并初步探讨其作用机制。
方法:
1.ISV抗高血糖及调血脂作用药效学评价：连续14d予正常SD大鼠HFE灌胃(intragastric administration，i.g.)以建立HGL大鼠模型。根据空腹血清葡萄糖(fasting serum glucose，FSG)水平对HGL模型大鼠随机分组，给药组大鼠分别予ISV0.2me=/(kg·d)、1.0mg/(kg·d)、5.0mg/(kg·d)i.g.；阳性药对照组大鼠予马来酸罗格列酮(rosiglitazone maleate，RSG)5.0 mg/(kg·d)i.g.;模型对照组(model control，MC)及正常对照组(normal control，NC)大鼠予等体积生理盐水(normal saline，NS)i.g.，每日1次，连续7 d。根据给药前、后(pre-drug、post-drug)空腹血清中葡萄糖(glucose，GLU)、胰岛素(insulin，INS)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(仃iglyceride，TG)、高密度脂蛋A(highdensity lipoprotein，HDL)及低密度脂蛋白(10w density lipoprotein，LDL)水平的变化情况，结合给药后静脉葡萄糖耐量试验(intravenous glucose tolerance test，IVGTT)结果，评价ISV对HGL模型大鼠血糖与血脂水平的影响。此外，藉相同方法评价ISV 0.2 mg/(kg·d)、1.0 me,/(kg·d)、5.0 me,/(kg·d)连续7 d i.g.或单次静脉注射(intravenous injection，i.v)对正常sD大鼠血糖与血脂水平的影响。
2.ISV作用机制初步探讨：(1)改用富含饱和脂肪酸棕榈酸(palmitate，PAM)之HFE连续14 d i.g.诱导HGL大鼠模型以评价PAM对ISV药理作用的影响。(2)于光镜下观察ISV对HGL模型大鼠肝脏组织病理学改变的影响，透射电镜下(transmission electron microscope，TEM)观察ISV对HGL模型大鼠胰腺β细胞超微结构改变的影响。(3)藉RT-PCR技术检测ISV对HGL模型大鼠肝脏组织内PPARamRNA表达概貌的影响。
结果:
1.ISV抗高血糖及调血脂作用：(1)给药组大鼠FSG、空腹血清胰岛素(fasting serum insulin，FSI)水平及胰岛素抵抗指数(insulin resistance index，IRI)均显著低于MC组。ISV 0.2 mg/kg及1.0 mg/kg组大鼠IVGTT 5～120 min各时间点GLU水平均显著低于MC组，而ISV 5.0 mg/kg组大鼠IVGTT 5～120 min各时间点GLU水平均与MC组无显著差异。ISV 5.0 mg/kg组大鼠IVGTT 5～120 min各时间点INS水平均显著低于MC组，ISV 1.0 mg/kg组大鼠仅IVGTT 15、30、60 min三点INS水平显著低于MC组，而ISV 0.2 mg/kg组大鼠IVGTT 5～120 min各时间点INS水平均与MC组无显著差异。(2)ISV1.0 mg/kg与5.0 mg/kg组大鼠TC及LDL水平均显著低于MC组，ISV 0.2 mg/kg、1.0 mg/kg与5.0 mg/kg组大鼠HDL水平均显著高于MC组，但TG水平与MC组无显著差异。(3)ISV 0.2 mg/kg、1.0 mg/kg、5.0 mg/kg连续7 d i.g.或单次i.V对正常SD大鼠血糖与血脂水平均无显著影响。
2.ISV作用机制初步探讨：(1)改用富含PAM的HFE i.g.诱建HGL大鼠模型后，ISV 0.2 mg/kg、1.0 mg/kg、5.0 mg/kg组及RSG 5.0 mg/kg组大鼠FSG水平及IVGTT 5～120 min各时间点GLU水平均与MC组无显著差异；上述各给药组大鼠TC、LDL、HDL及TG水平亦与MC组无显著差异。(2)ISV可减轻HFEi.g.所致的大鼠胰腺p细胞脂质浸润、胰岛素颗粒耗竭、内质网及线粒体损伤；(3)ISV 5.0 mg/kg组大鼠肝脏组织PPARct mRNA相对表达量显著高于MC组，而ISV 0.2 mg/kg及1.0 mg/kg组大鼠肝脏组织PPARctmRNA相对表达量仅较MC组有升高趋势。
结论:在HFE饲食诱导的HGL模型大鼠，ISV具有抗高血糖及调血脂潜能，该作用可能与其可对抗饱和脂肪酸PAM的不良效应及促进大鼠肝脏组织PPARct mRNA表达有关。ISV对正常SD大鼠GLU、INS、TC、TG、HDL及LDL水平无显著影响。