威廉斯综合症(Williams syndrome，WS)由7号染色体长臂11.23(7q11.23)区域的基因缺失引起，在活产婴儿中的发病率为1／20000。WS具有独特的面容特征、心血管病变、不同程度的智力落后等临床特点及特殊的认知表型，后者主要指该病的认知功能存在明显不均衡，表现在语言、人脸加工、音乐及社交方面的能力较强，而视觉空间认知、数字操作、计划和解决问题等方面能力相对较弱。近年来国外对WS患者认知功能进行了大量的探索，但仍未阐明其特异性的认知障碍，我国有关这方面的研究还是空白。本课题将评价WS患者的临床特点，探讨WS的临床诊断标准；对WS儿童视觉搜索及执行功能进行测试，评价其视觉注意及执行功能特点；并与同年龄、同智龄的正常及唐氏综合征(Down syndrome，DS)儿童比较，拟明确WS儿童与疾病相关的特殊认知障碍。为进一步探索遗传性精神发育迟滞(Mental retardation，MR)神经认知和脑发育途径及基因—神经—认知配对的复杂相关性提供理论依据。第一部分威廉斯综合征的临床诊断探讨方法根据临床初步筛查疑似的WS患者，采用Lowery等提出的WS表现型评分表和美国儿科学会的WS临床诊断评分表对可疑患者进行临床资料分析，然后进一步采血行染色体检查和荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)检测以明确诊断。对于确诊的患者，进行生长发育评估、血压测定、全面的体检、心脏B超、血钙等实验室检查，以掌握患者的临床特征。结果2004年7月至2006年12月，临床初步筛查发现71例疑似WS。FISH检测结果显示40例患者存在7号染色体上包括ELN和LIMK1基因的微缺失，阳性率为56.3％。其中Lowery评分大于4分的有36例，美国儿科学会的WS临床诊断评分大于5分的有35例。40例患者均有(100％)WS的特殊面部表象，表现为人中长、唇厚、嘴巴宽、眶周丰满、鼻梁扁平等。33例患者(82.5％)有至少一项的心血管系统疾病，包括主动脉瓣上狭窄(supravalvular aortic stenosis，SVAS)18例(54.5％)(4例合并外周肺动脉狭窄)，动脉导管未闭3例(9.1％)(2例为单纯动脉导管未闭，1例为复杂畸形)，单纯肺动脉狭窄1例(3.0％)，高血压4例(12.1％)(2例伴主动脉缩窄)，主动脉瓣轻度返流2例(6.1％)，二尖瓣轻、中度返流6例(18.2％)。所有的病例均有生长落后。共31例患者经韦氏儿童智力量表智力测验或皮勃迪图片词汇测试(Peabody picture vocabulary test，PPVT)，结果显示均有智力落后，9例年龄2岁1个月以下患者未行智力测验。33例患者(33／37，89％)具有热情和不怕陌生的独特个性。18例(45％)患者合并腹股沟疝。结论Lowery的WS表现型评分大于4分、美国儿科学会的WS临床诊断评分大于5分者可临床诊断为WS：WS患者具有特殊面部表象；多数病例合并有心血管系统疾病：生长发育、智力发育均落后：合并腹股沟斜疝比例较高；大部分病例具有热情和不怕陌生的独特个性：FISH方法成熟，结果直观易懂，是WS诊断的一种可靠方法。第二部分威廉斯综合征的认知功能研究方法注意力各组分的测试采用视觉搜索的方法进行。选择性注意的测试包括三个任务，前两个任务的目标刺激分别为黑色直立椭圆形和红色水平椭圆形。第三个任务目标刺激与任务2相同，均为红色水平椭圆形，但该任务增加了与目标刺激更为接近的干扰因素，记录正确数、总点击数、平均反应时间和搜索距离以及四种类型的错误数，前2个任务的各项指标平均则为选择性注意指标。转移性注意采用双任务序贯搜索方法，目标刺激分别为黑色直立椭圆形和红色水平椭圆形。要求被试依次交替点击上述两个目标刺激，未按规则进行转换则不能发现目标。记录正确数、总点击数、平均反应时间和搜索距离以及五种类型的错误数，并与选择性注意任务相关指标进行比较。持续性注意的测试采用警觉任务，要求被试保持注意，及时发现无时间规律出现的目标刺激，目标刺激为外围出现黄色光环的刺激，当光环消失则点击无效。测试时间约10～20分钟。记录正确目标数，错误数，平均反应时间，反应距离以及各种错误类型。采用Wilding怪物分类(Wilding monster sorting test，WMST)方法测试与概念形成能力相关的执行功能。该方法是威斯康星卡片分类测验(Wisconsin Card Sorting Test，WCST)的电脑版本。在屏幕上呈现具有不同颜色、数量、形状特征的四个怪物，然后要求被试按照上述特征分配小怪物，并将结果反馈给被试。连续分配正确10个后，则在不告诉被试的情况下改变分配规则，共64试，最多完成6个分配规则。记录正确数、正确分类数、重复错误数、重复正确数、以及持续错误数等指标。结果1．选择性注意结果：共获得21例WS组儿童、41例同智龄对照组儿童、25例DS组儿童和45例同年龄对照组儿童的选择性注意测试数据。没有与目标相似的干扰存在时，与同年龄对照组比较，WS组的正确反应率低(P＜0.01)，反应时间长(P＜0.01)，搜索距离延长(P＜0.01)；与DS组比较，WS组反应时间较长(P＜0.05)；与同智龄对照组比较，正确反应率、反应时间、反应距离都没有统计学差异(P＞0.05)。增加与目标刺激非常相似的干扰后，四组儿童的正确反应率均降低(P＜0.01)，反应时间都延长(P＜0.01)，反应距离延长(同智龄对照组距离延长没有统计学差异)。WS组与同年龄对照组及同智龄对照组儿童比较，上述指标均有差异(P＜0.01)，表现为WS组的正确反应率低，反应时间长，反应距离也延长，但与DS组比较，上述指标没有统计学差异(P＞0.05)。选择性注意错误类型分析：没有与目标相似的干扰存在时，WS组的形状错误发生率较同年龄对照组儿童明显增高(P＜0.01)，比DS组及同智龄对照组儿童也高，但没有统计学差异(P＞0.05)，其它错误发生率较同智龄对照组低(P＜0.01)。增加与目标刺激相似的干扰后，WS组形状错误发生率比同年龄对照组和同智龄对照组儿童都高(P＜0.01)，与DS组没有差异。2．转移性注意结果：共获得21例WS组儿童、30例同智龄对照组儿童、24例DS组儿童和45例同年龄对照组儿童的转移性注意测试数据。与同年龄对照组儿童比较，WS组的正确反应率低，反应时间长，距离长(P＜0.01)，与DS组和同智龄对照组比较没有差异(P＞0.05)。转移性注意错误类型分析：WS组形状错误、颜色错误、转移错误发生率较同年龄对照组明显增高(P＜0.01)，与DS组比较，各错误发生率没有明显差异，与同智龄对照组比较，WS组转移错误发生率较高(P＜0.01)。3．持续性注意结果：共获得22例WS组儿童、40例同智龄对照组儿童、24例DS组儿童和45例同年龄对照组儿童的持续性注意测试数据。WS组的准确率较同年龄对照组低，错误点击数较高(P＜0.01)，而与DS组和同智龄对照组比较无差异(P＞0.05)；WS组的搜索时间较同年龄对照组和同智龄对照组长(P＜0.01)，速度慢，但是和DS组比较无差异。4．WMST结果：共获得20例WS组儿童、35例同智龄对照组儿童、25例DS组儿童和45例同年龄对照组儿童的WMST测试数据。与同年龄对照组比较，WS组儿童正确反应数、正确分类数少，概念化水平低(P＜0.01)，重复错误发生率高(P＜0.01)；与DS组比较，WS组重复错误发生率高(P＜0.01)；与同智龄对照组比较，WS组正确分类少，概念化水平低(P＜0.01)，重复错误发生率高(P＜0.01)。结论WS组儿童的选择性注意、转移性注意、持续性注意的发展存在全面的发育迟缓；WS组儿童视觉感知和分辨能力，注意转移能力，额叶执行功能均存在着与智龄不相匹配的特异缺陷，这可能源于与正常儿童不同的大脑神经发育途径；与DS组儿童比较，WS组儿童认知转移能力较弱。