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背景:急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征是由于多种原因引起的肺部失控性炎症反应导致的肺泡上皮及肺毛细血管上皮损伤为基本病理生理特点,临床表现为以呼吸窘迫、顽固性低氧血症和非心源性肺水肿为特征的一种临床综合症,常继发于严重创伤、感染、重症胰腺炎、休克等疾病或病理过程。急性呼吸窘迫综合征是急性肺损伤的严重阶段,急性肺损伤治疗不佳则机体很快进入急性呼吸窘迫综合征阶段,进一步发展可出现多脏器功能衰竭,因此,积极治疗和预防急性肺损伤在急诊危重病领域有非常重要的意义。
盐酸戊乙奎醚是由我国军事医学科学院毒物药物研究所设计合成的一种新型抗胆碱能药物,对M胆碱能受体亚型具有选择性,即对M1、M3受体选择性强,对M2受体选择性较弱,较阿托品毒副作用少或轻,有效剂量小,抗胆碱作用强而全面,持续作用时间长,目前已基本取代阿托品被广泛应用于急性有机磷农药中毒的救治。近年来研究发现,盐酸戊乙奎醚能够改善微循环、降低毛细血管通透性、细胞保护作用和减少溶酶体释放等作用而被应用于ALI的治疗。Toll样受体4是新近发现的模式识别受体之一,主要在胎盘和肺组织中表达,与外源性和/或内源性配体结合后,通过一系列的信号转导途径激活NF-κB诱导炎症因子的分泌,在炎症反应中发挥重大作用。本文试图通过新型胆碱受体拮抗剂盐酸戊乙奎醚的干预治疗,从临床观察、血气分析、Toll样受体4表达变化、炎症因子及抗炎因子的表达变化等方面入手,评价急性肺损伤患者早期应用盐酸戊乙奎醚治疗效果,并进一步探讨TLR4在ALI过程中的参与机制。
目的:观察急性肺损伤(ALI)患者早期应用盐酸戊乙奎醚治疗效果;早期应用盐酸戊乙奎醚治疗ALI患者外周血单核细胞TLR4表达及其下游炎症因子和抗炎因子表达变化;探讨TLR4在急性肺损伤过程中的参与机制。
方法:45例急性肺损伤患者,随机分成盐酸戊乙奎醚治疗组(实验组,n=21)和常规治疗组(对照组,n=24)。两组均给予常规综合治疗,实验组在常规综合治疗基础上加用盐酸戊乙奎醚治疗。观察两组48小时临床疗效、平均住院日、ICU平均住院日、动脉血气、细胞因子等的变化,流式细胞仪即时检测血液中TLR4的表达变化。
结果:治疗后两组一般情况均有改善,6h、12h、24h、48h PaO2和PaO2/FiO2与Oh相比有改善(P<0.05),6h、24h、48h实验组改善优于对照组(P<0.05)。两组患者平均住院日无差别,与对照组相比,加用盐酸戊乙奎醚治疗可明显缩短患者在ICU监护治疗的时间(P<0.01)。流式细胞仪TLR4检测显示:两组患者治疗前TLR4检测均较健康体检者明显升高,治疗后24h、48h两组患者TLR4均较Oh下降(P<0.05),24h实验组下降幅度大于对照组(P<0.05),48h实验组下降幅度大于对照组(P<0.01)。两组TLR4水平早期就明显升高的患者预后不良,大部分发展为ARDS,24h ARDS发生率实验组为23.8%,对照组为29.17%(P<0.05),至48h对照组又有2例进展为ARDS,实验组无再发患者。两组血清学检测显示:IL-8和TNF-α24h实验组较对照组下降明显(P<0.05)。IL-13Oh-24h进行性升高,24h、48h与Oh相比组内有统计学差异(P<0.05),组间无统计学差异。
结论:盐酸戊乙奎醚能够早期改善氧合、抑制TLR4的表达,使其传导通路下游炎症因子表达下降,同时伴有抗炎因子表达升高,这种对炎症因子的抑制作用并非是通过早期上调抗炎介质而是通过下调TLR4来实现的。从而减轻急性肺损伤病情,可能成为急性肺损伤治疗的重要药物。TLR4在急性肺损伤发生、发展的病理过程中有重要作用,并可以考虑作为判断ALI预后的参考标志。