阿尔茨海默病（AD）以AD病人脑中的β-淀粉样肽的可溶性纤维聚集为主要特征。但有越来越多的证据显示可溶性Aβ聚集体、低聚物,甚至是原细纤维,都比成熟纤维具有更强的神经毒性。对Aβ低聚物的聚集及其影响因素的研究是探索低聚物→原细纤维→成熟纤维演化过程的基础,也是本论文的主要研究内容。本文首先采用了Martini模型来模拟Aβ₄₂体系的早期聚集过程（9-10μs）,通过模拟是否有五聚体种子及不同的盐离子浓度的聚集体系,来考察其对Aβ自聚集过程的影响。在盐离子对自聚集过程影响的研究中,我们发现100mM浓度的体系中,盐离子在肽链周围的层状分布有其独特的性质,即带正电荷的第一层和带负电荷的第三层之间（即第二层）的净电荷为零,这导致了该盐离子浓度下Aβ₄₂外围第一和第三层之间相对微弱的电荷相互作用（距离远）和对聚集体本身较强的屏蔽效应,很好地解释了为何实验上发现只有在该浓度下聚集体的半衰期较没有盐离子的体系大大缩短。其中本研究的一个最重要的发现是,通过分析其它浓度下Aβ₄₂周围的盐离子分布,我们得到了肽链周围盐离子分布对浓度依赖的清晰图像,并由此为许多其他Martini体系确定了一个判断离子-溶质分子相互作用距离的cutoff值:0.656 nm。尽管这些图像与自聚集体系的自然属性（例如电荷、组成等）密切相关,但我们相信该文得到的盐离子分布和自聚集的机理图像对其他聚集体系的演化和生成也适用。而在种子(用已经形成纤维形状的Aβ₄₂五聚体作为聚集晶核)对Aβ₄₂自聚集影响效应的研究中,我们发现现成的种子不会加速自聚集早期的过程,但却影响了最终聚集体的形态。当存在现成五聚体种子时,低盐离子浓度倾向于形成弯曲状的聚集体,而高盐离子浓度易形成碟状形态,预测了后期原细纤维乃至成熟纤维的可能形态,且过程遵循一种多中心聚集的机理;而没有种子时,75个单体形成的完整聚集体为球状,这与实验结果相同,且其自聚集过程更倾向遵循单中心聚集机制。在自聚集过程中,早期阶段（聚集时间￡1000 ns）非常关键,该阶段末期的物种已部分显现了之后完整聚集体形态的雏形。此外,有资料表明Aβ₄₂的单聚体还会受到其三个HIS残基两种互变异构体构型交替（ε?δ）的影响,所以我们建立了针对Aβ₄₂中HIS残基两种互变异构体的全原子模型体系并进行了模拟。模拟结果发现,单聚体中6号、13号和14号的HIS残基咪唑侧链分别采用NεH、NδH、NδH的构型（简写为（εδδ））时,相较于常见的分别采用NεH、NεH、NεH构型（简写为（εεε））的体系能更快地达到平衡状态,但β-折叠含量较少。而在对其五聚体的研究中,由五条（εεε）Aβ₄₂单聚体构成的体系（简写为（εεε）5）最终形成了直线型的五聚体,其中的β-段的含量伴随α-螺旋含量的降低而升高;而由五条（εδδ）Aβ₄₂肽链构成的（εδδ）5则只形成了一个三聚体和一个二聚体,且二级结构中也没有（εεε）5那样直观的β-折叠和α-螺旋的相关关系。说明在（εεε）5中很可能已经开始了由α-螺旋向β-发夹结构演化过程,而在（εδδ）5的二聚体和三聚体中却没有。可见不同的HIS互变异构体是由于咪唑环上H原子结合的Nε/Nδ位置不同,导致了不同的二级结构分布,进而对Aβ₄₂的具体折叠/聚集过程造成了影响。而Cu²⁺方面,在与Aβ₄₂的N端部分残基配合之后确实使得Aβ₄₂构型更容易稳定下来,但其主要的二级结构仍是α-螺旋,且在模拟过程中有α-螺旋和转角结构相互转化的现象,可能意味着Aβ₄₂在由以α-螺旋为主到形成典型的β-发夹结构时,中间有以转角结构为中间态的过渡阶段。在对各种药物和Aβ₄₂结合位点和结合能（Docking）的研究中,发现五种药物结合能大小为ER<CQ3<TS1<TS0<CQ1,而根据实验证实的结合能的大小与药物的抑制效果正相关的结论得知,前面得到的药物分子的这些不同结合强度直接意味着其抑制Aβ₄₂的聚集效果,但其对Aβ₄₂单体和二聚体的折叠/自聚集的影响还需要后续MD工作进一步证实。